Synthèse d’intermédiaires-clés 1,3,5-trisfonctionnalisés

Tout d’abord, la synthèse du calix[6]hexaamine 11 a été réalisée en 3 étapes avec un rendement global de 63 % (Schéma 3.4). Ce composé est déjà connu dans la littérature158 mais une autre voie de synthèse plus efficace a été développée au LCO. Ainsi, le calix[6]hexaester

9 a été préparé à partir du calix[6]arène C6 selon une réaction décrite dans la littérature qui utilise un excès de bromoacétate d'éthyle et de K2CO3 dans l'acétone au reflux.159 Il a été isolé avec un rendement de 89 % après une purification par empâtage dans l'hexane. La réaction de ce composé 9 avec l'ammoniac dans le méthanol a permis d'obtenir le calix[6]hexaamide 10

avec un rendement de 95 %. La réduction du calix[6]arène 10 a ensuite été effectuée par le BH3 (30 éq.) dans le THF au reflux et le calix[6]hexaamine 11 a été purifié par précipitation de son sel de trifluoroacétate dans un mélange acétonitrile/éther. Après un traitement basique (NaOH), le composé 11 a été obtenu avec un rendement de 74 %.

158 N. J. Wolf, E. M. Georgiev, A. T. Yordanov, B. R. Whittlesey, H. F. Koch, D. M. Roundhill, Polyhedron

1999, 18, 885-896.

159 F. Arnaud-Neu, E. M. Collins, M. Deasy, G. Ferguson, S. J. Harris, B. Kaitner, A. J. Lough, M. A. McKervey, E. Marques, B. L. Ruhl, M. J. Schwing-Weill, E. M. Seward, J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 8681-8691.

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Schéma 3.4. Synthèse du calix[6]hexaaamine 11.

Le complexe zincique 12 a ensuite été obtenu avec un rendement de 84 %. A la différence de ce qui était décrit dans la littérature et afin d'éviter tout risque lié à l’utilisation des sels de perchlorate,160 le perchlorate de zinc a été remplacé par le triflate de zinc sans que cela n’entraîne aucune baisse du rendement. Enfin, comme décrit précédemment, le complexe dimérique 12 en solution dans le chloroforme en présence d’acétamide, d’acide benzoïque et de TEA a permis de former in situ un complexe monomérique incluant l’acétamide où le zinc est stabilisé par un ligand extérieur, le benzoato. Ce complexe présente trois fonctions amine disponibles qui sont alors protégées par addition de Boc2O. L’hexaamine 1,3,5-trisprotégée 13

est isolée après un lavage basique avec un rendement quantitatif (Schéma 3.5).

Schéma 3.5. Synthèse de l’hexaamine 1,3,5-trisprotégée 13.

Chapitre III : Synthèse et étude de cryptamides fonctionnalisés

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Nous avons ensuite envisagé de synthétiser un second intermédiaire trisamine 1,3,5-trisfonctionnalisé à partir de l’hexaamine 1,3,5-trisprotégée 13. Nous avons alors choisi d’introduire des fonctions azoture à la place des fonctions amine "libres" et de déprotéger par la suite les trois fonctions protégées par un groupement Boc. Notre choix s'est porté sur des fonctions azoture car elles peuvent aisément être modifiées via une réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire de type Huisgen avec un alcyne.

Afin d’obtenir le nouveau calix[6]arène trisfonctionnalisé 14, une solution de TfN3 est fraîchement préparée à partir d’anhydride triflique (Tf2O) en présence de NaN3 dans de l’acétonitrile à 0 °C. Cette solution est alors ajoutée à une solution de l’hexaamine 1,3,5-trisprotégée 13, en présence de TEA et d’une quantité catalytique de CuSO4 dans du toluène.161 Il faut noter que le TfN3 doit être manipulé avec précaution en raison de sa potentielle explosivité.162 Après un lavage basique pour détruire l’excès de TfN3, le brut réactionnel est ensuite mis dans un mélange DCM/TFA 5:3 afin de déprotéger les fonctions amine et le composé 14 est alors isolé après lavage basique avec un rendement quantitatif (Schéma 3.6).

Schéma 3.6. Synthèse du second intermédiaire calix[6]trisamine 1,3,5-trisfonctionnalisé 14.

Le produit 14 a été caractérisé par RMN ¹H à 330 K dans le CDCl3 (Figure 3.8a). L'écartement entre les signaux des protons aromatiques d'une part (ΔδArH = 0,19 ppm) et celui entre les signaux des protons tBu d'autre part (ΔδtBu = 0,16 ppm) suggère que ce composé est dans une conformation cône droite. Or, du fait de l'encombrement stérique généré par les six groupements introduits au niveau du petit col, il semble plus probable que ce composé adopte une conformation cône aplatie. Cette pseudo-conformation droite observée par spectroscopie RMN ¹H suggère plutôt un équilibre rapide à l'échelle de temps spectrale entre les deux conformations cône aplaties possibles (Figure 3.7). De plus, les protons correspondant aux méthylènes pontants (ArCH2) ne sont pas différenciés, ce qui indique que l'inversion cône-cône est rapide à l'échelle de temps spectrale.

161 Pour une référence décrivant l’utilisation de TfN3, voir : R. B. Yan, Y. Wu, L.-H. Zhang, X.-S. Ye,

Tetrahedron Lett. 2005, 46, 8993-8995.

162 a) M. E. Biffin, J. Miller, D. B. Paul, The chemistry of the azido group1971, John Wiley & Sons, Ltd, Chap 2 ; b) S. Bräse, K. Banert, Organic Azides, Syntheses and Applications2010, John Wiley & Sons, Ltd.

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Figure 3.7. Equilibre entre les deux conformations cône aplaties du composé 14.

De manière très intéressante, après ajout d'acide trifluoroacétique, le récepteur sous sa forme protonnée 14.3H⁺ est capable de complexer une molécule d'Imi (Figure 3.8b). Le récepteur adopte alors une conformation cône aplatie (ΔδArH = 0,72 ppm et ΔδtBu = 0,64 ppm) avec un équivalent d'Imi situé au cœur de la cavité calix[6]arénique (CISImi = -3,19 ppm). Dans ce cas-ci, l'inversion cône-cône est lente sur l'échelle de temps spectrale et les protons correspondant aux méthylènes pontants apparaissent alors sous la forme de deux doublets. Il est également à noter qu'un signal large apparaît à 8,59 ppm correspondant aux protons NH3⁺.

Figure 3.8. Spectres RMN 1H (300 MHz, CDCl₃) de a) 14 (330 K) et de b) 14.3H⁺⊃Imi obtenu après ajout d'un excès de TFA et de 6 éq. d'Imi (298 K). ▽ : Imi libre. S : solvant ; w : eau.

Cette capacité du composé 14 à complexer les molécules neutres polaires sous sa forme

per-protonnée est similaire au comportement du calix[6]trisamine 4 (Schéma 3.7).^30a En effet, le calix[6]trisamine 4 est capable de reconnaître des molécules neutres polaires (G) après protonation par du TFA (> 3 éq.). La stabilité du complexe 4.3H⁺⊃G est assurée par plusieurs facteurs :

Chapitre III : Synthèse et étude de cryptamides fonctionnalisés

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• Une forte interaction dipôle-charge entre le chapeau tricationique et la molécule invitée qui est orientée le long de l'axe C3 du récepteur ce qui optimise l'orientation de son dipôle de manière unidirectionnelle vers les trois charges positives du chapeau,

• Une stabilisation de la molécule invitée au cœur de la cavité calix[6]arénique grâce à l'établissement d'interactions CH-π entre les unités aromatiques du calix[6]arène et l'invité,

• Un réseau d'interactions hydrogène entre l'invité, le chapeau trisammonium, les contre-ions ainsi que les oxygènes du petit col,

• D'importantes interactions charge-charge entre les bras ammoniums et leur contre-ions.

Schéma 3.7. Reconnaissance de molécules neutres polaires par le calix[6]trisamine per-protonné 4.3H⁺.

Il semble donc que le composé 14 possède les mêmes capacités de complexation des molécules neutres polaires que le calix[6]trisamine 4 avec un mode de reconnaissance similaire.