Etudes par spectroscopie RMN des propriétés hôte-invité d’un

Des études de complexation par spectroscopie RMN dans le CDCl3 ont été réalisées sur l’un des calix[6]cryptamides, le récepteur B5, afin de tester ses propriétés réceptrices (Figure 2.2).

Ainsi, l'ajout d'un léger excès d’imidazolidin-2-one (Imi ~ 2 éq.) a conduit à l'apparition d'un signal dans les champs forts (δ = 0,05 ppm) correspondant à l'inclusion d'un équivalent d'Imi,¹²¹ et donc à la formation de l'endo-complexe B5⊃⊃⊃⊃Imi (Figure 2.2a et b). Une constante

d’association de l’ordre de 12800 M^-1 a pu être déterminée.¹²² Cette inclusion s'accompagne d'un changement conformationnel important de l'hôte puisque ce dernier passe d'une conformation droite à une conformation cône aplatie avec les groupements OMe expulsés en dehors de la cavité du calixarène (δOMe = 3,72 ppm) (voir structures présentées Figure 2.2).

-2.0 -1.0 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0 _(ppm) 0.0 0.2 -2.0 -1.5 S S S OMe cal OMe cal OMe OMe cal E E E tBu R tBu

ArH cal ArH cal

ArH

NHCO

ArH cal _{ArH cal} ArH cal +

a

b

c

+

Cl^- à 263 K. ● : invité libre, ▼ : invité inclus. S : solvant, E : eau, R : référence.

Le CIS des protons CH2 de l'Imi est de 3,47 ppm ce qui indique une inclusion de cet invité au coeur de la cavité du calixarène. Il a été proposé que le mode de reconnaissance de cet

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Ceci a été démontré via une expérience RMN 2D NOESY.

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Cette constante a été calculée à 263 K et définie selon K = [B5⊃⊃⊃⊃Imi]/[B5]×[Imi]. L’erreur est

Chapitre II : Synthèse et étude de cryptamides

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invité passe par l'établissement de liaisons H d'une part entre le groupe C=O de l'Imi et les protons NH des bras amide¹²³ et d'autre part entre les protons NH de l'Imi et les atomes d'oxygène phénoliques du calixarène (Figure 2.3). Ce mode de reconnaissance à quatre liaisons hydrogène de type DAAD-ADDA a été confirmé par une structure RX obtenue avec un composé similaire.¹²⁴

Figure 2.3. Complexation de type DAAD-ADDA entre l’Imi et le calix[6]cryptamide.

L'affinité de ce récepteur envers d'autres molécules neutres polaires a également été évaluée à basse température (263 K) (Schéma 2.3). Lors de l'addition d'un excès d’invités tels que l'éthanol, le DMSO ou le DMF, seul ce dernier a été détecté à l'état de traces au sein de la cavité du calixarène. Par contre, l'ajout d'un excès de pyrrolidin-2-one (Pyro) a conduit de manière quantitative à l'endo-complexe B5⊃⊃⊃⊃Pyro ce qui suggère que ce récepteur est sélectif

de molécules possédant des sites à la fois donneurs et accepteurs de liaisons H, comme les amides et les urées. En effet, une interaction de l’invité avec les atomes d'oxygène phénoliques et avec les fonctions NHCO des bras du calixarène est indispensable. Par rapport à l'Imi, une constante d’association plus faible a cependant été trouvée pour cet invité (K = 250 M^-1).¹²⁵

Il a également été observé que la chiralité du chapeau CTV était transmise à la cavité du calix[6]arène et était ressentie par la molécule invitée (G = Imi, 263 K, Figure 2.2b). Les propriétés de ce récepteur en reconnaissance chirale ont alors été testées. Ainsi, l'addition d'un excès de (±)-4-méthylimidazolidin-2-one (Mimi)¹²⁶ à 263 K a conduit à la formation de deux complexes d'inclusion diastéréoisomères. Les signaux de la molécule de Mimi incluse au sein de chacun de ces deux endo-complexes sont bien séparés et leur intégration a permis de

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Ces protons subissent un déplacement vers les champs faibles d'environ 1,1 ppm après l'endo-complexation de l'Imi, ce qui est en accord avec leur implication dans l'établissement de liaisons H (Figure 2.3).

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S. Le Gac, J. Marrot, O. Reinaud, I. Jabin, Angew. Chem., Int. Ed. 2006, 45, 3123-3126.

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Cette constante a été calculée à 263 K et définie selon K = [B5⊃⊃⊃⊃Pyro]/[B5]×[Pyro]. L’erreur est

estimée à ± 15 %.

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déterminer un e.d. de 45 % (Figure 2.4) malgré le fait que la source de chiralité soit relativement éloignée de la cavité du calixarène. Ce résultat est remarquable car il constitue à ce jour l'e.d. le plus élevé concernant la reconnaissance chirale intra-cavité avec des calix[6]arènes.¹²⁷

Figure 2.4. Spectre RMN ¹H (CDCl3, 263 K) de l'endo-complexe B5⊃⊃⊃⊃Mimi (zone des champs forts).

M = diast. Majoritaire ; m = diast. minoritaire.

Enfin, l’aptitude de ce récepteur à complexer des sels d'ammoniums a également été étudiée (Schéma 2.3). Ainsi, l'addition d'un excès de RNH₃⁺Cl^- (R =Et ou Pr) à une solution de récepteur dans le CDCl₃ entraîne la formation de l’endo-complexe correspondant

B5⊃⊃⊃⊃RRRRNH₃⁺Cl^- (Figure 2.2c pour B5⊃Pr⊃Pr⊃Pr⊃PrNH₃⁺Cl^-). Une constante d’association de 230 M^-1 a pu être déterminée à 263K pour le PrNH3⁺Cl^-. Comme dans le cas de molécules neutres, l'inclusion de l'invité s'accompagne d'un changement conformationnel du récepteur qui expulse ses groupements OMe en dehors de la cavité (δ_OMe = 3,95 ppm à 263 K pour

B5⊃Pr⊃Pr⊃Pr⊃PrNH3⁺Cl^-) (Schéma 2.3).

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Pour les deux seuls autres exemples de reconnaissance énantiosélective intra-cavité avec des calix[6]arènes, voir : U. Darbost, X. Zeng, M. Giorgi, I. Jabin, J. Org. Chem. 2005, 70, 10552-10560. E. Garrier, S. Le Gac, I. Jabin, Tetrahedron: Asymm. 2005, 16, 3767-3771.

1 .0 6 0 .4 4 1 .0 9 3 .0 0 (ppm) ^{-1.5 -2.0} -1.0 -0.5 M m M m Ha 1Hb HN NH O CH₃^a b ^*

Chapitre II : Synthèse et étude de cryptamides

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Schéma 2.3. Endo-complexation de molécules neutres et de paires d’ions par le récepteur B5.

Les CIS du PrNH3⁺ indiquent que les protons en positions β et γ de l'atome d'azote siègent au coeur de la cavité du calixarène (∆δCH3 = 3,07 ppm, ∆δCH2 = 3,09 ppm). Par contre, le blindage des protons en position α est nettement inférieur (∆δCH2N = 0,97 ppm). Cette différence de blindage est due à la présence de l'anion Cl^- à proximité de l’ammonium révélant la complexation de la paire d’ions de contact. Ceci est confirmé par le déblindage subi par les protons amide du chapeau (> 0,5 ppm à 263 K) qui suggère la reconnaissance de l’anion par la formation de fortes liaisons hydrogène. L'ammonium est donc maintenu, en plus d'interactions CH-π avec la cavité aromatique et de liaisons hydrogène avec un atome d’oxygène phénolique, par l'interaction ionique avec son contre-ion (Figure 2.5).

Figure 2.5. Rationalisation de la reconnaissance du PrNH3 +

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Il est à noter que des études de complexation, de l’anion "seul" d’une part et de l’ammonium "seul" d’autre part, ont été réalisées en utilisant des contre-ions peu coordinants (tétra-n-butylammonium et picrate). L’ajout de chlorure de tétra-n-butylammonium n’entraîne que peu de modifications du spectre RMN ¹H du récepteur. De même, l’ajout de picrate de propylammonium à une solution de calix[6]cryptamide B5 dans le CDCl3 ne permet pas de détecter l’inclusion de l’ammonium seul. Ceci montre un remarquable phénomène de coopérativité positive puisque l’anion chlorure n’est complexé qu’en présence d’un ammonium inclus au sein de la cavité et vice-versa.

En conclusion, ces travaux montrent que le couplage peptidique est une stratégie de synthèse efficace pour réaliser des réactions de macrocyclisation [1+1] entre deux unités tripodales. Ainsi, une nouvelle gamme de composés, les calix[6]cryptamides, a été développée et ces ligands se sont révélés très intéressants du fait qu’ils possèdent deux sites de reconnaissance distincts mais proches : un site de reconnaissance au niveau du chapeau grâce aux trois fonctions amide convergentes et une cavité bien définie. De manière très intéressante, deux nouveaux modes de reconnaissance originaux ont été mis en évidence avec un des ligands calix[6]cryptamide qui s'est révélé particulièrement polyvalent quant à la nature des molécules pouvant être reconnues. Ainsi, l'endo-complexation de molécules neutres polaires a été réalisée au sein du calixarène. Dans ce cas, l'originalité du processus de reconnaissance provient du fait que contrairement aux exemples déjà connus, le récepteur est efficace sans que l'addition d'une entité chargée soit nécessaire pour "polariser la cavité". Par ailleurs, un remarquable exemple de reconnaissance chirale intra-cavité a été obtenu avec ce composé puisque l'e.d. mesuré est à ce jour le plus élevé décrit avec un calix[6]arène (e.d. = 45 %). L'endo-complexation de sels d'ammoniums a également été réalisée avec succès avec ce calix[6]cryptamide B5, ceci via un processus original de reconnaissance puisque c'est la paire d'ions associée qui est reconnue par le récepteur.