Synthèse d’une bibliothèque de complexes Pd-benzylalcoolate et étude de leurs

a) Complexation à partir du précurseur ABOI modèle 115 :

Pour obtenir une bibliothèque de complexes Pd-benzylalcoolate la plus complète possible, plusieurs types de ligands ont été utilisés. Ces complexes ont été généralement obtenus à partir du complexes palladium 116 par une réaction d’échange de ligand à température ambiante puis triturés dans de l’éther diéthylique. Dans la continuité des premiers résultats du Dr Thomas Cornilleau, différents ligands diphosphines ont été essayés, mais seul l’utilisation de dppf a permis d’obtenir le complexe désiré 121 avec un rendement de 77%.

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Les ligands dppe, dppp, dppBz, dtbpf, et Xantphos n’ont quant à eux pas permis d’isoler les complexes Pd-benzylalcoolate attendus malgré plusieurs essais. Dans l’ensemble des cas, seule une dégradation du complexe 116 a été observée par RMN³¹P. Dans le cas du ligand dippf, après une heure de réaction, le complexe après échange de ligand a été observé par RMN du phosphore mais il n’a malheureusement pas pu être isolé, à priori à cause d’un manque de stabilité de celui-ci (Fig. 54).

Figure 54 : Ligands diphosphines testés, RX de 116 et synthèse du complexe 121

L’obtention du complexe Pd-benzylalcoolate cyclométallé 118 directement à partir de 121 a ensuite été testée en ajoutant des bases telles que le t-BuOK et le K2CO3 ou des sels d’argent tels que l’Ag2O et l’Ag2CO3. Cependant, le complexe 118 n’a jamais pu être isolé lors de ces différents essais. La voie réactionnelle utilisée par le Dr Thomas Cornilleau a alors été réessayée, mais le complexe n’a pas pu être obtenu de façon suffisamment pure lors de ces nouveaux essais, suggérant une reproductibilité modérée de cette séquence. Dans un second temps, de nouveaux complexes Pd-benzylalcoolate ont été synthétisés en s’inspirant des travaux de Martinez-Viviente et al en 2015 décrivant la synthèse de complexe arylpalladium obtenus par addition oxydante du 2-iodobenzylalcool en présence de Pd(dba)2 et de ligands bipyridine.^[73] Les complexes 122 et 123 ont ainsi pu être isolé avec respectivement des rendements de 70% et 58%. Par la suite, le complexe cyclométallé 124 a pu être obtenu par déprotonation de l’alcool benzylique avec du t-BuOK avec un rendement de 96%. Enfin une réaction d’échange de ligand a été testée avec le complexe cyclométallé 124 et du dppf et a permis d’isoler le complexe cyclométallé 118 de façon reproductible avec un rendement de 55% (Fig. 55).

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Figure 55 : Synthèse des différents complexes bipyridyl arylpalladium (II)

Après la synthèse de ces différents complexes Pd-benzylalcoolate avec des ligands bidentates, l’utilisation de ligand tridentate a été envisagée pour former des complexes Pd-benzylalcoolates cationiques sur le modèle du complexe méthylpalladium terpyridine cationique décrit et caractérisé par diffraction des rayons X dans la littérature.^[74] De ce fait, les deux ligands tridentates N, N, N-pentaméthyldiéthylènetriamine et la N, N, N-terpyridine ont été testés dans les mêmes conditions que lors de la synthèse des complexes 122 et 123. Cependant, seul le complexe Pd-benzylalcoolate cationique avec la terpyridine 125 a pu être isolé avec un rendement de 61%, et là encore, des problèmes de reproductibilité ont été observés lors de cette réaction (Fig. 56).

Figure 56 : Synthèse du complexe Pd-benzylalcoolate cationique 125

Enfin un dernier type de ligand a été testé avec le ligand carbénique N-hétérocyclique IPr. Un premier essai de complexation a été fait à partir du modèle ABOI 115 et du complexe de précurseur palladium (IPr)Pd(Allyl)Cl commercial. Celui-ci, a permis d’isoler le complexe souhaité 126, mais en mélange avec du 3-chloroprop-1-ène (Fig. 57). Par la suite, différentes conditions ont été envisagées afin d’essayer d’obtenir le complexe 126 de façon pure. Ainsi le Pd(dba)2 ou le Pd[(COD)(CH2TMS)2] ont été mis soit directement en présence de chlorure de 1,3- bis (2,6- diisopropylphényl) imidazolinium (IiPrHCl), soit en formant dans un premier temps le complexe d’argent carbénique N-hétérocyclique 127 pour favoriser l’échange de ligand (Fig. 57). Cependant, le complexe 126 n’a jamais pu être isolé de façon pure lors de ces différents essais.

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Figure 57 : Essais de préparation de complexe 126

Par la suite, les complexes Pd-benzylalcoolates 116, 118, 121, 122, 123, 124 et 125 ont été évalués vis-à-vis de leurs réactivités dans la réaction de carbonylation et vis-à-vis de leurs stabilités au contact d’autres fonctions organiques susceptibles d’être présentes sur les potentielles biomolécules bioconjuguées.

Dans un premier temps, la réaction de carbonylation a été effectuée sur les différents complexes synthétisés via production ex situ du CO en utilisant le système double-chambre. Les conditions choisies ont été celles décrites lors des travaux de thèse du Dr Thomas Cornilleau, c’est-à-dire une agitation à 40°C pendant 16h avec 0,9 équivalents de CO marqué au carbone-13. Travaillant sur des petites quantités, l’utilisation du carbone-13 a permis de déterminer rapidement par la RMN ¹³C si le produit carbonylé était obtenu. De façon intéressante, tous les complexes ont conduit à l’obtention de la lactone désirée [13C]-128 avec des rendements après purification sur plaque préparative allant de 40% à 69%. Dans le cas du complexe cationique 125, l’ajout de deux équivalents de carbonate de sodium a permis d’obtenir la lactone [13C]-128 avec un rendement de 37% (Fig. 58).

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Figure 58 : Carbonylation des différents complexes Pd-benzylalcoolates

Dans un second temps, la stabilité de ces complexes a été évaluée. Ainsi, les différents complexes en solution dans le chloroforme ont été mis en contact avec un équivalent de molécules contenant diverses fonctions organiques. Les molécules choisies ont été l’eau, le D-glucose, la L-Proline, la thymidine, la benzylamine et le phénylacétylène. Les mélanges ont ensuite été analysés par RMN du phosphore pour les complexes 116, 121 et 118 et par RMN du proton pour les complexes 122, 123, 124 et 125. Par exemple, pour le complexe 116, le signal caractéristique ³¹P était encore détecté après 2h au contact de l’eau et du D-glucose, mais au contact des autres molécules, le signal du complexe en RMN³¹P n’a été, quant à lui, plus observé au bout du même temps (Fig. 59).

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Figure 59 : Détection du complexe 116 dans CDCl3 après 2h en présence de différentes molécules

Pour le complexe 122, celui-ci encore présent au bout de 2h au contact de l’eau, du D-glucose, de la thymidine et de la L-proline. Néanmoins, les signaux du complexe de départ ne sont plus observés en contact de la benzylamine et du phénylacétylène (Fig. 60).

31P, 121.5 MHz, CDCl3, après 2 heures 116 + H2O 116 + phénylacétylène 116 + benzylamine 116 + D-glucose 116 + thymidine 116 + L-proline

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Figure 60 : Détection du complexe 122 dans CDCl3 après 2h au contact de molécules

Les différents résultats obtenus quant à la stabilité des complexes ont été résumés dans le tableau suivant : 116 121 118 122 123 124 125

D’après le tableau-ci-dessus, les complexes synthétisés ont une stabilité modérée et il était donc difficile d’envisager des réactions de bioconjugaison après la formation du complexe. Une autre stratégie consistant à former directement le complexe sur le précurseur ABOI déjà bioconjugué a donc été envisagée.

Stabilité < 2h Stabilité 2h Stabilité 24h 1H, 300 MHz, CDCl3, après 2 heures 122 + H2O 122 + phénylacétylène 122 + benzylamine 122 + D-glucose 122 + thymidine 122 + L-proline

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b) Complexation à partir de précurseurs ABOI bioconjugués :

Pour former le complexe avec un précurseur ABOI bioconjugué, le ligand triphénylphosphine a été sélectionné. En effet, même si la bipyridine a donné de meilleurs résultats pour les tests de stabilité, celle-ci malgré la stabilité plus relative du complexe correspondant, semblait la plus simple à mettre en œuvre. Le précurseur choisi pour ces essais a été l’ABOI bioconjugué au moxestrol 129, car il peut être synthétisé rapidement à partir du produit alcyne commercial. L’essai de complexation suivant a donc été réalisé avec le ligand triphénylphosphine dans les conditions précédemment décrite pour la synthèse du complexe 116. Dans ce cas, le complexe 130 a été isolé avec un rendement de 78% après trituration dans l’éther diéthylique (Fig. 61). Celui-ci a ensuite été engagé dans une réaction de carbonylation dans les conditions standards, c’est-à-dire 16h à 40°C. Le produit carbonylé [13C]-131 a été obtenu en mélange avec de l’oxyde de triphénylphosphine (Fig. 61).

Figure 61 : Synthèse du complexe bioconjugué 130 et du produit carbonylé [13C]-131

Différents essais de séparation par chromatographie sur colonne ont été réalisés mais aucun n’a pas permis d’obtenir [13C]-131 de façon pure. Pour remédier à cela, la préparation de ces complexes ABOI bioconjugués à partir de précurseurs supportés permettrait d’obtenir le produit carbonylé par une simple filtration, l’oxyde de triphénylphosphine devant normalement rester accroché à la résine dans ces conditions. Cette stratégie a donc été envisagée et est présentée dans le paragraphe suivant.

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3) Préparation de complexes de palladium avec des ligands triphénylphosphine