Préparation et carbonylation de complexes de palladium avec un ligand

Chapitre 1 : Synthèse de complexes de palladium pour le marquage au monoxyde de carbone

B) Synthèse, stabilité et carbonylation de complexes de palladium pour le marquage au

4) Préparation et carbonylation de complexes de palladium avec un ligand

Comme discuté précédemment (paragraphe B.2.a), les complexes formés avec un ligand de type bipyridine ont montré une meilleure stabilité vis-à-vis des fonctions organiques présentes sur les biomolécules. Il a donc été envisagé de préparer des bipyridines supportées pour préparer de nouveaux complexes supportés pouvant potentiellement donner de meilleurs résultats avec des molécules fonctionnalisées type RGD. De plus, ces complexes pourraient potentiellement être bioconjugués après leur formation. Dans un premier temps, une optimisation du greffage a été faite avec le substrat ABOI modèle 115 pour la préparation de

complexes supportés. Ces complexes ont été ensuite engagés en carbonylation dans différentes conditions afin de déterminer les meilleures conditions. Enfin, dans un dernier temps, des essais de diverses ligations des complexes préparés ont été testés en version non-supportée et non-supportée.

a) Optimisation du greffage et de la carbonylation :

Contrairement au ligand phosphine où la triphénylphosphine supportée était commerciale, il a fallu dans un premier temps réaliser la synthèse d’un ligand bipyridine supporté. Pour cela, l’intermédiaire triméthylsilylé 150 a été préparé à partir du ligand bipyridine 149 et de TMSCl en présence de LDA à basse température. Par la suite, le groupement TMS a été remplacé par un chlorure en présence d’ions fluorures (CsF) et de Cl3CCCl3.^[76] Le produit monochloré bipyridine 151 a ainsi été obtenu avec un rendement de 73%. En s’inspirant des travaux de Wang et al,[77] le composé 151 a été greffée sur une résine (hydroxyméthyl)polystyrène en présence de t-BuOK à 70°C pendant 16h pour former la résine fonctionnalisée 152 (Fig. 77). La résine a été ensuite lavée avec de l’éthanol et du diéthyléther, puis séchée sous vide.

Figure 77 : Synthèse de la résine fonctionnalisée 152

Ensuite la préparation du complexe supporté 153 à partir du composé ABOI modèle 115 via une addition oxydante en présence de Pd(dba)2 a été effectuée dans différentes conditions. La résine a été ensuite lavée, séchée puis carbonylée. Ensuite, une fois les meilleures conditions d’addition oxydante choisies, plusieurs essais de carbonylation ont été réalisés en jouant sur différents facteurs afin d’optimiser cette seconde réaction (Fig. 78).

Tout d’abords, trois complexes Pd-benzylalcoolates supportés ont été préparés en faisant varier le nombre d’équivalents des différents réactifs. Pour ces essais, l’addition oxydante et la carbonylation ont été faites respectivement pendant 2h à température ambiante et 16h à 40°C (Tab. 5). Le premier complexe a été préparé en faisant réagir des quantités équimolaires de précurseur 115, de Pd(dba)2 et un défaut du ligand supporté 152. Celui-ci a ensuite été carbonylé avec un excès de monoxyde de carbone, ce qui a permis d’obtenir la lactone [13C]-128 avec un rendement de 15% (Entrée 1). Le deuxième complexe a ensuite été préparé avec les mêmes quantités de 115 et de ligand supporté 152 que précédemment, mais avec un léger défaut de Pd(dba)2 par rapport à 115. Après carbonylation avec un excès de monoxyde de carbone, [13C]-128 a été obtenu avec un rendement de 33% (Entrée 2). Enfin, les deux derniers complexes ont été préparés avec un excès du ligand supporté 152 et un léger excès du précurseur 115 par rapport au Pd(dba)2. Ces deux complexes ont ensuite été carbonylés l’un avec un excès pour l’un et un défaut pour l’autre, de monoxyde de carbone donnant respectivement des rendements de 31% et 40% (Entrées 3-4).

Réaction addition oxydante Réaction de carbonylation Entrée équiv. 115 équiv.

Pd(dba)2 équiv. 152 équiv. ¹³CO Rdt 1 3 3 1 1,5 15% 2 3 2 1 1,5 33% 3 1,5 1 2 1,5 31% 4 1,5 1 2 0,75 40%

Tableau 5 : Optimisation de la préparation du complexe supporté 153

Pour optimiser dans un second temps la réaction de carbonylation, le complexe supporté 153 a été préparé en plus grosse quantité afin de faire les différents essais avec la même résine (Tab. 6). Les réactions de carbonylation ont été réalisées avec différentes bases à différents temps et températures à des échelles comprises entre 20 et 60 µmol. Pour le premier essai, la carbonylation dans les mêmes conditions que précédemment a donné un rendement seulement de 24% (Entrée 1). Pour augmenter ce rendement, différentes bases ont été testées (2 équiv.), telles que le DABCO, la diéthanolamine supportée et le K2CO3 donnant respectivement des rendements de 22%, 16% et 25% (Entrées 2-4). En gardant K2CO3 comme base, trois carbonylations ont ensuite été réalisées en augmentant la température à 70°C à différents temps de réaction (20h, 7h et 1h) donnant respectivement des rendements de 29%, 30% et 27% (Entrées 5-7). Etant donné le peu de différence observé entre ces valeurs les

différents les conditions 1h à 70°C ont été choisies pour la suite des réactions de carbonylation. Entrée ^Base (x équiv.) Temps/température de réaction ^Rdt ^Masse 1 (0) 16h / 40°C 24% 2,1 mg 2 ^DABCO (2) ^{16h / 40°C} ^22% ^{1,9 mg} 3 ^PS-DEAM (2) ^{16h / 40°C} ^16% ^{1,4 mg} 4 ^K²^CO³ (2) ^{16h / 40°C} ^25% ^{2,2 mg} 5 ^K²^CO³ (2) ^{20h / 70°C} ^29% ^{2,1 mg} 6 ^K²^CO³ (2) ^{7h / 70°C} ^30% ^{2,2 mg} 7 ^K²^CO³ (2) ^{1h / 40°C} ^27% ^{2,0 mg}

Tableau 6 : Optimisation des réactions de carbonylation du complexe supporté 153

Cependant, comparés aux résultats obtenus avec le ligand triphénylphosphine supporté, les lactones [13C]-128 produites présentaient de moins bonnes puretés RMN ¹H. Un dernier complexe supporté 153 a donc été préparé en chauffant à 70°C la réaction lors de l’étape d’addition oxydante pendant 16h, puis celui-ci a été carbonylé dans les conditions optimales déterminés précédemment. Pour ce dernier, un bon rendement de 47% et une très bonne pureté en RMN ¹H ont été obtenus comparables aux valeurs obtenues pour les complexes avec le ligand phosphine supporté (Fig. 79).

b) Etudes de post-fonctionnalisation de complexes Pd-bipyridine en version non-supportée et non-supportée :

Pour mener ces études, le complexe 154 a été préparé à partir de la plateforme ABOI azoture 141 dans les conditions standards. Il a ainsi pu être obtenu avec un rendement de 77%. Ensuite, la version supportée de ce complexe a également été préparée dans les conditions précédemment décrites. Le complexe 155 a ensuite été carbonylé donnant la lactone [13C]-156 désirée avec un rendement de 50% et une très bonne pureté après filtration (Fig. 80).

Figure 80 : Préparation des complexes 154 et 155

A partir du complexe 154, deux essais de réduction de l’azoture en amine ont été envisagés pour effectuer par la suite des réactions d’amidation. Ces expériences ont été réalisées avec de la triphénylphosphine non-supportée et supportée 132, mais dans les deux cas, une dégradation du complexe 154 a été observée. Par la suite, des réactions de cycloaddition sans cuivre ont été envisagées avec un cyclooctyne^[78] (réaction favorisée par la tension de cycle) et le précurseur 157,[79] mais la dégradation du complexe 154 a été observée dans les deux cas (Fig. 81).

Une réaction de réduction de l’azoture a également été réalisée à partir du complexe supporté 155. Le complexe 158 supposé obtenu a été dans un premier temps carbonylé, mais le produit désiré n’a pas pu être isolé. L’amine libre pouvant potentiellement poser problème pour la carbonylation, le complexe 158 a également été engagé dans une réaction d’amidation avec l’ester activé 159. La résine résultante a ensuite été carbonylée, mais le produit attendu n’a toujours pas pu être isolé, ne permettant pas de confirmer si les complexes 158 et 160 avaient bien été formés (Fig. 82).

Figure 82 : Essais de réactivité du complexe supporté 155

Malgré la bonne efficacité de préparation des différents complexes supportés, ainsi que leurs bonnes réactivités vis-à-vis de la carbonylation, les études de post-fonctionnalisations ont montré qu’il était très compliqué de bioconjuguer ces complexes. Plusieurs essais avec un dérivé déjà bioconjugué avec le moxestrol 161 ont été réalisés. Le premier essai effectué avec le ligand bipyridine a été fait dans les conditions précédemment décrite pour les complexes 122 et 123. Cependant après 2h de réaction, le produit départ n’a pas réagi. Un deuxième essai a alors été effectué en chauffant la manipulation à 60°C pendant 2h, puis une troisième à 100°C pendant 16h. Cependant, dans les deux cas, le réactif de départ contenant des traces de bipyridine et de dba a été l’unique produit isolé (Fig. 83).

Malheureusement, l’addition oxydante est donc beaucoup moins favorisée avec le ligand bipyridine, ce qui empêche d’envisager l’application de ces composés en marquage au carbone-11.

Dans le document Synthèse de nouveaux complexes aryl-palladium et aryl-or pour le marquage par du monoxyde de carbone de composés bioconjugués supportés et pour des réactions de couplages (Page 80-86)