Survie et prolifération cellulaire

Les vaisseaux matures sains (correctement organisés) présentent un endothélium jointif qui ressemble à une monocouche de cellules endothéliales confluente quiescente en culture. La stabilité vasculaire est régie par la signalisation de la VE-cadhérine aboutissant à l'inhibition de

la croissance des cellules endothéliales dès qu’elles rentrent en contact avec les cellules

voisines. (Dejana and Vestweber, 2013)

La nature des signaux reçus et émis par la VE-cadhérine pour contrôler la prolifération cellulaire des cellules endothéliales confluentes est largement analysée et certaines études donnent quelques pistes pour comprendre ce mécanisme. Ainsi, la VE-cadhérine peut interagir voire s’associer avec les récepteurs des facteurs de croissance et contrôler leur signal intracellulaire.

(Lampugnani et al., 2003; Rudini et al., 2008) Le VEGF est un facteur de croissance clé dans

le développement vasculaire et il est souvent ciblé dans des pathologies liées à un développement vasculaire type angiogenèse. (Kim et al., 2015) L’action du VEGF dépend de 3 types de récepteurs VEGFR1, VEGFR2 et VEGFR3. Le VEGFR2 est un récepteur tyrosine kinase, son activation par le VEGF induit la phosphorylation de plusieurs résidus tyrosines au niveau de son domaine intracellulaire. Parmi les résidus phosphorylés, Y996-VEGFR2 permet l’activation de la MAP Kinase p44/p42 impliquée dans la prolifération des cellules endothéliales induite par le VEGF. La VE-cadhérine peut s’associer avec le VEGFR2 et inhibe son signal de prolifération en aval. (Lampugnani et al., 2003) Lors de la stimulation des cellules endothéliales HUVEC à l’état de confluence avec le VEGF, le VEGFR-2 s'associe au complexe VE-cadhérine-β-caténine, se concentre au niveau des jonctions inter-cellulaires et présente un taux faible de phosphorylation. (Lampugnani et al., 2003) Cependant, la stimulation du VEGF d’une lignée de cellules endothéliales murines dont le gène de la VE-cadhérine a été invalidé

65 n’induit pas de diminution de la phosphorylation du VEGFR2, et par conséquent le récepteur VEGFR2 reste activé par le VEGF et les cellules continuent à proliférer. (Lampugnani et al.,

2003) De plus, la pré-incubation des cellules HUVECs avec un anticorps anti-VE-cadhérine

neutralisant induit une diminution de la phosphorylation du résidu Y996-VEGFR2, de l’activation de la MAP kinase p44/p42 et de la prolifération cellulaire. (Lampugnani et al.,

2003) La phosphorylation de Y996-VEGFR2 a été restaurée après transfection d’un dominant

négatif de DEP-1, une protéine tyrosine phosphatase qui interagit avec la VE-cadhérine. Ces données suggèrent que la VE-cadhérine joue le rôle d’une protéine adaptatrice qui permet l’inactivation du VEGFR2 en favorisant l’interaction entre ce dernier et les phosphatases jonctionnelles. Ainsi, la VE-cadhérine inhibe les signaux proliferatifs induits par le VEGF dans les cellules endothéliales confluentes. (Lampugnani et al., 2003)

Par ailleurs, le . Growth Factor-β (TGF-β) est un autre facteur de croissance qui contrôle le

developpement et l’homéostasie des tissus dans des situations normales et pathologiques telles que l’inflammation. Le TGF-β exerce un effet anti-prolifératif important sur différents types cellulaires y compris les cellules endothéliales. La réponse cellulaire induite par le TGF-β dépend de son interaction avec récepteurs sérine /thréonine kinases de type I et de type II (TβRI et TβRII). Les récepteurs TβR existent sous forme de complexes multimériques à la surface cellulaire et leur assemblage augmente la signalisation du TGF-β. La transduction du signal des récepteurs jusqu’au noyau est assurée principalement par la phosphorylation d’une famille de protéines cytoplasmiques conservées au cours de l’évolution, les Smads. (Xu et al., 2018) Le regroupement de la VE-cadhérine recrute le TßRII et peut favoriser la signalisation du TGF- ß en améliorant l'assemblage de TßRII / TßRI dans un complexe de récepteur actif. Ainsi la

VE-cadhérine amplifie la signalisation du TGF-β par la phosphorylation de Smad et provoquer

une inhibition de la prolifération et de la motilité des cellules endothéliales. (Rudini et al., 2008)

En effet, il a été montré que les lignées de cellules endothéliales murines VE-cadhérine-/- _{ou les}

cellules endothéliales HUVEC primaires transfectées avec des ARN interférents ciblant la VE- cadhérine présentent un faible effet antiprolifératif induit par le TGF-β, et donc continuent à proliférer. (Rudini et al., 2008) De plus, la VE-cadhérine est nécessaire pour la phosphorylation

de Smad dépendante du complexe de récepteur TßR. Ainsi, les cellules endothéliales VE-cad+/+

présentent une augmentation de la phosphorylation des protéines Smad. Dans la même étude, les HUVEC prétraitées avec un anticorps neutralisant la VE-cadhérine et stimulées avec le TGF-β, présentent une phosphorylation Smad largement atténuée, démontrant clairement que

66 la signalisation du TGF-β dans les cellules endothéliales dépend de manière critique de la VE- cadhérine. (Rudini et al., 2008)

D'autres voies pouvant contribuer à l'inhibition de la croissance cellulaire peuvent être impliquées. Celles-ci comprennent la liaison de la kinase CSK au domaine cytoplasmique de la

VE-cadhérine sur le résidu Y685. L’inhibition de CSK dans les cellules HUVECs induit la

prolifération cellulaire. (Baumeister et al., 2005)

La VE-cadhérine participe également à la protection contre l’apoptose pour promouvoir la

survie cellulaire. Les embryons de souris déficientes en VE-cadhérine meurent à E9.5 en raison de défaut vasculaire induit par l’apoptose massive des cellules endothéliales. (Carmeliet et al.,

1999) En effet la VE-cadhérine associée à l’activation du VEGFR2 peut également induire

l’activation de PI3K entraînant une inhibition de l’apoptose favorisant la survie cellulaire.

(Carmeliet et al., 1999)

La compréhension de certains mécanismes de dysrégulation de la survie, la prolifération et la mort cellulaire a permis également de comprendre le processus de développement de certaines pathologies.

4. Rôle physiopathologique du complexe jonctionnel VE-cadhérine