RANTES CCL5 et l’angiogenèse

Dans un modèle d’inflammation induite par une implantation d’éponge de polyester-

polyuréthane chez la souris, il a été montré que RANTES/CCL5 est exprimé dès le premier jour de l’implantation. (Barcelos et al., 2009) Afin d’étudier l’effet de RANTES/CCL5 dans l’angiogenèse dans ce modèle de souris, une injection locale de RANTES/CCL5 exogène, au niveau de l’implantation de l’éponge a été effectuée. De façon surprenante, les souris ont présenté moins de vascularisations au niveau de l’implantation après l’injection. L’effet anti-

angiogénique de RANTES/CCL5 a été confirmé par l’administration du Met-RANTES, un

variant de RANTES caractérisé par une interaction altérée avec les RCPGs, qui a montré un effet pro-angiogénique.(Barcelos et al., 2009) Plusieurs études ont contredit cette dernière étude et ont montré que cette chimiokine avait un effet pro-angiogénique. (Liu et al., 2014; Maillard

et al., 2014; Suffee et al., 2012, 2017) Notre équipe de recherche a montré que RANTES/CCL5

induit l’angiogenèse in vitro dans un modèle de cellules endothéliales HUVECs et in vivo chez le rat ayant subi une implantation sous-cutanée de disques de nitrocellulose enrobés dans une solution de RANTES/CCL5. (Suffee et al., 2012) Pour aller plus loin, l’utilisation des stratégies

121 d’inhibition des RCPGs (CCR1 et CCR5) et des protéoglycanes (SDC-1, SDC-4) ainsi que les

mutants de RANTES/CCL5 E66A-RANTES incapable de s’oligomériser et 44_AANA47_-

RANTES présentant une interaction altérée avec les GAGs, a montré que l’effet pro-

angiogénique de RANTES nécessite son oligomérisation et son interaction aux GAGs. (Suffee

et al., 2012) Une deuxième étude a montré que l’effet pro-angiogénique de RANTES/CCL5

dépend d’une signalisation intracellulaire, induite par la liaison de RANTES/CCL5 au SDC-4,

via le domaine cytoplasmique du SDC-4 activant la PKCα. (Maillard et al., 2014)

L’effet pro-angiogénique de RANTES/CCL5 pourrait être bénéfique dans le cadre du traitement de l’ischémie. En effet, notre équipe a pu améliorer la régénération musculaire et la revascularisation après l'injection locale de microparticules à base de polysaccharides biodégradables et biocompatibles chargés par RANTES/CCL5 chez des souris présentant une ischémie de la patte. RANTES/CCL5 favorise la migration des cellules progénitrices endothéliales humaines (EPC) et la formation du réseau vasculaire par l’intermédiaire de CCR5 et du SDC-4 exprimés à la surface des cellules progénitrices endothéliales. L'oligomérisation du SDC-4 dans ce contexte et la liaison aux GAGs sont essentiels pour son effet biologique.

(Suffee et al., 2017) Ces résultats portant sur les effets pro-angiogénique de RANTES/CCL5

sont soutenus par des études montrant que RANTES/CCL5 favorise l’angiogenèse tumorale

dépendante du VEGF in vitro et in vivo dans un modèle de chondrosarcome via une voie PI3K/AkT. (Liu et al., 2014, 2015) Cet effet pro-angiogénique est une étape critique dans la croissance tumorale et le développement des métastases.

3. Cancer et métastase

RANTES/CCL5 peut être exprimée par les cellules tumorales mais aussi par les cellules du microenvironnement tumoral comme les cellules endothéliales, les fibroblastes, les macrophages. Les cellules cancéreuses malignes qui expriment les récepteurs de RANTES/CCL5 sont capables de répondre à son gradient chimioattractant sur les sites des métastases. (Zlotnik et al., 2011) RANTES/CCL5 favorise les métastases en augmentant la motilité et l'extravasation des cellules cancéreuses afin de faciliter leur mouvement. De plus, RANTES/CCL5 recrute des précurseurs de monocytes et de macrophages qui sécrètent des facteurs pro-angiogéniques. RANTES/CCL5 peut induire également la sécrétion de métalloprotéases matricielles notamment la MMP-9 qui dégrade les protéines de la MEC favorisant ainsi la propagation des cellules tumorales dans l’organisme. (Aldinucci and

122 RANTES/CCL5 favorise la diffusion des cancers du sein, colorectaux, gastriques et prostatiques. De plus, elle accentue le caractère invasif des cellules tumorales impliquées dans

l’ostéosarcome ou le cancer de la prostate. (Tamamis and Floudas, 2014)Le taux d’expression

élevé de RANTES/CCL5 a été associé au stade avancé de nombreux cancers dont le cancer du sein, le cancer du côlon et le cancer du pancréas. (Khalid et al., 2015)

La progression du cancer du côlon est corrélée avec l’augmentation de l’infiltration des monocytes induite par RANTES/CCL5 dans le micro-environnement tumoral. (Marques et al.,

2013) Dans un modèle de métastases sous-cutanées hépatique et pulmonaire, l’administration

intra-péritonéale d’un anticorps neutralisant de RANTES/CCL5 a réduit la diffusion des

métastases hépatiques et pulmonaires. (Cambien et al., 2011)

Il est connu que les tissus et cellules du cancer pancréatique expriment RANTES/CCL5 et son récepteur CCR5. D’autre part, le ciblage sélectif de la signalisation de l’axe RANTES-CCR5 a réduit la croissance tumorale dans l’adénocarcinome pancréatique par la perturbation du

recrutement des cellules T régulatrices dans les tumeurs. (Tan et al., 2009)L’inhibition de l’axe

RANTES-CCR5 avec le maraviroc (antagoniste de CCR5) réduit la migration et l’invasion des cellules cancéreuses pancréatiques. (Singh et al., 2018)

Des travaux antérieurs de notre équipe de recherche ont montré l’implication de RANTES/CCL5 dans le carcinome hépatocellulaire. RANTES/CCL5 en interagissant avec le SDC-1 et le SDC-4 et en activant les voies de signalisation ERK et JNK/SAPK, induit la migration et l’invasion in vitro de trois différentes lignés d’hépatomes humains (Huh7, HepG2, Hep3B). (Charni et al., 2009; Sutton et al., 2007)

Une étude récente portant sur le carcinome hépatocellulaire médié par une inflammation chronique du foie, a montré que la chimiokine RANTES/CCL5 est fortement exprimée à la fois

dans un modèle expérimental de cancer hépatique (souris NEMO Δhepa) et chez les patients

atteints de maladie chronique de foie, allant de la fibrose à la cirrhose. L’augmentation d’expression de RANTES/CCL5 était corrélée avec la progression de la maladie. De plus, les

souris NEMOΔhepa invalidées pour le gène codant pour RANTES/CCL5, présentent des tumeurs

plus petites et moins métastasiques par rapport aux souris NEMOΔhepa sauvages. De même,

l’inhibition pharmacologique de RANTES/CCL5 avec l’évasine-4, une protéine de liaison avec une grande affinité pour les CC chimiokine, a réduit la taille des tumeurs en raison de la

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diminution de l’infiltration précoce des leucocytes au niveau du foie des souris NEMO Δhepa

sauvages. (Mohs et al., 2017)