Le syndécane-4

Chez l’Homme, le gène codant pour le SDC-4 est localisé sur la région q13 du chromosome 20. L’invalidation génétique du SDC-4 chez les souris n’est pas létale. Cependant, les souris déficientes en SDC-4 ont une réparation tissulaire altérée liée à une dérégulation de l'angiogenèse. (Couchman et al., 2015)

Le SDC-4 est fortement impliqué dans les pathologies vasculaires. Il a été montré qu’en conditions inflammatoires, que ce soit sous l’effet de l’IL-1β, du TNF-α ou du LPS, le SDC-4 est surexprimé en raison d’une régulation de l’activité transcriptionnelle de NF-кB. (Couchman,

2010; Strand et al., 2013)

Il a été montré que le SDC-4 joue un rôle important dans l'inflammation. Les souris déficientes

(SDC-4-/-) présentent un taux de mortalité élevée après injection intrapéritonéale de LPS à une

dose de 10 mg/kg par rapport aux souris sauvages. (Ishiguro et al., 2001) Après induction d’un infarctus du myocarde, les souris dont le gène SDC-4 a été invalidé présentent une diminution de l’inflammation et une fibrose tissulaire au niveau du cœur. (Xie et al., 2012)

3.1. Le domaine extracellulaire du SDC-4

Le domaine extracellulaire du SDC-4 lui permet de remplir trois fonctions au niveau membranaire. Il permet de stabiliser les interactions ligand-récepteur. Il a été montré que le

SDC-4 prolonge l’interaction du FGF-2 avec son récepteur FGFR ce qui permet d’amplifier la

signalisation induite par la liaison de ce facteur de croissance à son récepteur. (Elfenbein and

Simons, 2013) De plus, le SDC-4 en interagissant avec des chimiokines permet la formation

d’un gradient de concentration de chimiokines favorisant leur présentation à leurs récepteurs couplés aux protéines G. (Alexopoulou et al., 2007)

115 Tout comme les autres isoformes, le SDC-4 subit un clivage protéolytique de son domaine extracellulaire, ce qui lui permet de jouer un rôle important dans la signalisation extracellulaire en agissant comme un effecteur autocrine ou paracrine. Grâce à ses chaînes GAGs intactes, le SDC-4 clivé préserve ses interactions avec ses ligands notamment les facteurs de croissance.

(Couchman et al., 2015; Strand et al., 2013)

Il existe différents sites de clivage au sein du SDC-4 situés soit au niveau des quarante AA constituant la région juxta-membranaire soit en amont des résidus sérines servant à la fixation des chaînes HS. Différentes protéases notamment les métalloprotéases (MMP-2, MMP-9), ADAM-17, thrombine ou plasmine sont impliquées dans le clivage de l’ectodomaine du SDC-

4 (Figure 41). (Couchman, 2010; Manon‐Jensen et al., 2013) Il a été montré que les protéinases

ADAMTS-1 et ADAMTS-4 clivent le SDC-4 près de l'extrémité N-terminale du premier site de fixation de la chaîne HS. (Agere et al., 2017)

Figure 41. Clivage protéolytique de l’ectodomaine du SD C-4.

Figure 41. Clivage protéolytique de l’ectodomaine du SDC-4. Un ensemble d’enzymes matricielles telles que les métalloprotéases MMP-2, -7, -9, la thrombine ou la plasmine sont capables de cliver le SDC-4 et libérer son ectodomaine en préservant les chaînes GAGs intactes. (Manon‐Jensen et al., 2013)

116 Le clivage protéolytique aboutissant à la libération du domaine extracellulaire se fait de manière constitutive et peut s’accélérer en conditions inflammatoires. Le SDC-4 soluble peut agir comme un inhibiteur compétitif du SDC-4 membranaire. En effet, le SDC-4 soluble ou membranaire interagit de la même manière avec les mêmes ligands. Le SDC-4 membranaire pourrait favoriser la prolifération et l’angiogenèse, tandis que sa forme soluble régulerait négativement le processus angiogénique et prolifératif. (Alexopoulou et al., 2007; Binch et al.,

2016)

Le domaine extracellulaire, libéré, du SDC-4 est impliqué dans le processus de cicatrisation en

agissant en synergie avec la Ténascine-C, une proteine matricielle, afin d’entraîner une

contraction de la MEC. (Elfenbein and Simons, 2013) De plus, la surexpression du SDC-4 dans un modèle d’infarctus du myocarde chez le rat a montré une augmentation de la forme clivée du SDC-4 par rapport au rat sauvage sain. Cette augmentation de forme soluble est

accompagnée d’une néovascularisation via l’activation des cellules endothéliales et une

diminution de l’inflammation traduite par une diminution des taux de MCP-1 et TGF-β

accompagnée d’une réduction de l’infiltration des cellules inflammatoires CD45+ _{dans la zone}

péri-infarctus. (Xie et al., 2012) De plus, dans le cadre d’une étude de chimiotaxie in vitro, il a été montré que l’ectodomaine isolé et purifié des SDCs notamment celui du SDC-4 amplifie la migration de neutrophiles induite par MIP-2/CXCL2 d’une façon GAGs dépendante. Il est à noter que l’ectodomaine seul, en absence de chimiokine, n’a présenté aucun effet sur la chimiotaxie. (Park, 2018)

3.2. Le domaine transmembranaire du SDC-4

Grâce à son domaine transmembranaire, le SDC-4 permet de faire le lien entre la MEC et le cytosquelette ainsi que les protéines de signalisation. Il a été montré que le SDC-4 est impliqué dans la formation et la stabilisation de contacts focaux qui représentent les points de contact et donc d’adhérence entre la membrane plasmique de la cellule et la MEC. La formation de ces

contacts avec la MEC se fait, par le biais d’une signalisation dépendante de la PKCα et de

RhoA, suite à l’interaction du domaine cytoplasmique du SDC-4 avec les protéines associées à

l’actine. (Couchman et al., 2015)

Le SDC-4 s’oligomérise grâce à son motif d’oligomérisationGGIVG, permettant l’initiation des

voies de signalisation en aval. Le SDC-4 est localisé dans des zones définies de la membrane plasmique : les radeaux lipidiques. Les radeaux lipidiques représentent un microdomaine riche

117 en cholesterol et en sphingolipide, permettant une bonne interaction avec les protéines adaptatrices et les effecteurs de signalisation intracellulaire. (Elfenbein and Simons, 2013;

Kwon et al., 2016)

3.3. Le domaine intracellulaire du SDC-4

Le domaine intracellulaire du SDC-4 lui confère la capacité d'interagir avec de nombreux partenaires. La région C1 du SDC-4 permet la fixation au cytosquelette de la cellule via les microfilaments d’actine. Par ailleurs, la région C2 permet son interaction avec des protéines à domaine PDZ telles que la synectine, la synbindine et la synténine. La région variable du SDC- 4 interagit avec le PIP2 et le domaine catalytique de la PKCα. (Koo et al., 2006; Lambaerts et

al., 2009) Ces différentes interactions permettent d'initier un large éventail de processus de

signalisation aboutissant à de différents effets biologiques.

Le SDC-4 régule la migration cellulaire par le biais de son domaine intracellulaire. À l’état

basal, Le SDC-4 inhibe la migration cellulaire en recrutant RhoGDI via son domaine cytoplasmique. RhoGDI se fixe sur les Rho GTPases et inhibe leur activation. En revanche, l’interaction du SDC-4 avec la fibronectine, induit l’activation des Rho GTPases dépendantes

de la PKCα et favorise le processus migratoire. (Elfenbein and Simons, 2013)

Il a été montré que l’interaction du SDC-4 avec le FGF-2, active une voie de signalisation propre au SDC-4 et indépendamment du FGFR. La fixation du FGF-2 va entraîner la déphosphorylation de la sérine 179 (S179 chez l’homme, S183 chez le rat) du SDC-4 par la phosphatase PP1 ou PP2A, permettant le recrutement du PIP2 au niveau du domaine V et facilitant l’oligomérisation du SDC-4. L’oligomérisation de plusieurs SDC-4 induite par le PIP2 va entraîner une activation de la PKCα puis un réarrangement de l’actine du cytosquelette

nécessaire à la migration des cellules endothéliales. De plus, l’activation de la PKCα va

entraîner une cascade de signalisation qui conduit à l’activation de RhoA/RhoG puis de Rac1.

(Elfenbein and Simons, 2013; Horowitz and Simons, 1998; Horowitz et al., 2002) La PKCδ

quant à elle, phosphoryle la S179 qui en activant la PKCα, participe à l’arrêt de la signalisation du SDC-4 (Figure 42). (Bass and Humphries, 2002; Murakami et al., 2002)

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Figure 42. Imp licati on du d omaine in tracellu laire d u SDC-4 dans la si gnali sat ion du FG F2.

Figure 42. Implication du domaine intracellulaire du SDC-4 dans la signalisation du FGF2. L’interaction du FGF2 avec le SDC-4 induit la déphosphorylation sur la S179 de la région C1 du SDC- 4 aboutissant au recrutement du PIP2 et à une oligomérisation du SDC-4 ce qui active la PKCα. À son tour la PKCα active des voies Rho GTPases et induit différents effets biologiques dont la réorganisation du cytosquelette et la migration cellulaire. La phosphorylation de la S179 via la PKCδ met un terme à cette signalisation. (Horowitz et al., 2002; Maillard et al., 2014; Murakami et al., 2002)

La redistribution du SDC-4 au niveau des radeaux lipidiques membranaires génère un moyen potentiel pour contrôler l'initiation et la durée de la signalisation induite par la liaison du FGF- 2 au SDC-4. En effet, ce complexe est internalisé de manière Rac-dépendante et pourrait être ensuite recyclé via un mécanisme médié par la synténine, dont la localisation membranaire est médiée par la liaison du PIP2 à son domaine PDZ. (Lambaerts et al., 2009; Zimmermann et al.,

2005) De plus, il a été montré que le SDC-4 internalise le FGFR1 afin de réguler la durée et

l’intensité de l’activation de la voie ERK1/2 impliqué dans la proliferation et la migration cellulaire. D’autre part, le SDC-4 a également été impliqué dans la régulation de l'internalisation des intégrines β1 dépendantes de la cavéoline et de la dynamine dans les fibroblastes. (Bass et

al., 2011)