Structure, nomenclature et effets des stéroïdes

Les stéroïdes sont des composés que l’on retrouve autant chez les plantes que les animaux. Ces molécules sont variées, mais leur structure de base est un groupement de quatre cycles de carbone et d’hydrogène, le cyclopentanoperhydrophénanthrène, sur lequel il est possible de retrouver des insaturations ainsi que différents groupements fonctionnels (Arnaud, 1990, Schanzer, 1996). La Figure 2.1 présente la structure générale des stéroïdes de la famille des androstanes.

Figure 2.1 : Structure de l’androstane et numérotation des atomes de carbone.

L’androstane se compose de 19 atomes de carbone. Il possède deux groupements méthyle correspondant aux positions C-18 et C-19 et qui sont rattachés respectivement aux carbones C- 13 et C-10 du squelette cyclopentanoperhydrophénanthrène. Des groupements fonctionnels se retrouvent sur le squelette de l’androstane et ils sont identifiés selon le carbone auquel ils se rattachent, ainsi que par leur orientation axiale ou équatoriale. Aussi, par convention, lorsqu’un groupement se retrouve en-dessous du plan géométrique du stéroïde, il sera identifié comme étant de configuration α, alors que s’il se retrouve au-dessus du plan, il sera de configuration β (CND Analytical, 1989, Lévesque, 1998). L’Annexe I présente les noms systématiques et les structures des stéroïdes discutés dans ce mémoire.

2.2.1 Stéroïdes androgènes anabolisants

Les hormones sexuelles stéroïdiennes mâles et femelles sont produites principalement par les testicules et les ovaires et de façon moindre par les glandes surrénales. Ces hormones sont nécessaires à la croissance, lors de laquelle les androgènes et les œstrogènes sont responsables du développement et du fonctionnement des systèmes reproducteurs, ainsi que de l’apparition des caractères sexuels secondaires lors de la puberté chez les hommes et les femmes (Campbell et al., 2007, Saudan et al., 2006).

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Les androgènes possèdent également des propriétés anabolisantes qui sont recherchées afin d’augmenter les performances physiques. Ces effets se produisent lorsque les stéroïdes se lient aux récepteurs androgènes des cellules (Fragkaki et al., 2009, Saudan et al., 2006). Cette classe de stéroïdes comprend entre autres la testostérone via son métabolite actif, la dihydrotestostérone (DHT), ainsi que tous stéroïdes synthétiques ou naturels dérivés (Bahrke et

al., 2004, Kam et al., 2005). Les effets androgènes et anabolisants semblent indissociables

(Basaria et al., 2001, George, 1996, Mottram et al., 2000). Cependant, l’intensité de ceux-ci varie selon les molécules. Il est alors possible de les catégoriser selon un indice anabolisant, soit un ratio de l’activité anabolisante sur l’activité androgène, où une valeur supérieure à 1 représente une activité anabolisante prédominante, alors qu’un ratio inférieur représente une activité androgène prédominante (Fragkaki et al., 2009).

2.2.2 Effets androgènes

Les effets androgènes sont ceux associés au développement des organes sexuels mâles, dont les testicules et la prostate, et des caractères sexuels secondaires masculins lors de la puberté et de l’âge adulte, comme l’apparition de pilosité et le changement du timbre de la voix (CND Analytical, 1989, George, 1996, Lévesque, 1998). L’ampleur des effets androgéniques d’un stéroïde, jugés indésirables dans le sport, dépend de ses groupements fonctionnels. Par exemple, la présence d’un hydroxyle en position 17β offre un effet androgène plus important qu’une cétone à cette position, alors qu’un stéroïde avec une cétone en position C-3 est plus androgène que l’analogue possédant une fonction hydroxyle. De plus, la réduction d’un double lien en C-4 par une 5α-réductase augmente l’action androgène de ce stéroïde, par exemple le 5α-DHT comparativement à la testostérone. Finalement, le retrait du groupement méthyle en position C-19 semble diminuer l’effet androgène (Fragkaki et al., 2009).

2.2.3 Effets anabolisants

Les effets anabolisants sont ceux associés à l’augmentation de la synthèse protéique et de la diminution du catabolisme des protéines, ainsi que de la rétention de produits azotés, menant à une croissance des tissus, en particulier les muscles (CND Analytical, 1989, George, 1996, Lévesque, 1998). L’ampleur des effets anabolisants d’un stéroïde dépend de ses groupements fonctionnels. Par exemple, une alkylation en position 7α ou 17α augmente l’effet anabolisant, ainsi que le retrait du groupement méthyle en position C-19. De plus, les modifications du cycle

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A entraînent généralement une augmentation de l’action anabolisante, comme l’alkylation en position C-1 ou C-2, le remplacement du carbone en C-2 par un oxygène ou l’ajout d’un groupement pyrazole au cycle (Fragkaki et al., 2009).

2.2.4 Récepteur aux androgènes

Le récepteur aux androgènes est une protéine de la famille des récepteurs nucléaires. Il se retrouve dans le cytosol des cellules, est composé d’environ 900 acides aminés et comporte différents domaines fonctionnels, soit le domaine de liaison du ligand (LBD) et le domaine de liaison à l’ADN (DBD). En plus, des protéines chaperonnes, les protéines de choc thermique (HSP), se retrouvent à la surface du récepteur androgène pour diriger son repliement. Le récepteur aux androgènes est inactif lorsqu’il n’est pas lié à un ligand, dans ce cas un SAA (Brown, 2003, Fragkaki et al., 2009, McPhaul et al., 2001).

Lorsque le SAA, transporté par le sang dans la circulation systémique, entre dans une cellule de l’organe cible, il peut se lier au LBD du récepteur androgène pour former un dimère. Les protéines chaperonnes sont alors dissociées du récepteur, et celui-ci change de conformation pour devenir actif. Le dimère se déplace du cytosol de la cellule vers le noyau et le DBD peut se lier aux éléments de réponse stéroïdienne (SRE) de l’ADN, ce qui active la transcription du gène et produit l’acide ribonucléine messager (ARNm). Celui-ci est nécessaire à la production de protéines au sein de la cellule à l’aide des ribosomes (Brown, 2003, Fragkaki et al., 2009, McPhaul et al., 2001).

Le stéroïde se lie au LDB du récepteur androgène grâce à des interactions hydrophobes ainsi que des liaisons hydrogène, ce qui permet de stabiliser le ligand dans le domaine de liaison. Ces interactions sont possibles grâce aux groupements fonctionnels présents sur le stéroïde et sur les acides aminés du récepteur. Il est donc possible de déterminer les groupements fonctionnels et leurs positions favorables pour la liaison au récepteur androgène. Ainsi, la liaison est favorisée lorsqu’une cétone est présente en C-3, un hydroxyle en C-17β et que l’hydrogène en C-5 est en conformation α. Il est possible de constater les différences de stabilité entre les stéroïdes se liant au récepteur androgène. Ainsi, la réduction de la testostérone en position 3α réduit de 39 fois son affinité pour le récepteur, alors qu’un hydroxyle en position 17α réduit de 190 fois son affinité pour le récepteur. Finalement, on observe une diminution de 173 fois de l’affinité pour le récepteur lors d’un changement de conformation en C-5 dans le cas du 5β-DHT, comparativement à son épimère 5α-DHT (Fragkaki et al., 2009).

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