Les récepteurs coupl sà au à p ot i esà Gà ‘CPGs à so tà issusà d u eà g a deà fa illeà deà p ot i esà membranaires. Ils sont aussi appelés récepteurs à sept domaines transmembranaires (TM) du fait de laàp se eàdeàseptàh li esàαàh d opho esàt a e sa tàlaà e a eàplas i ueàdeàlaà ellule. Ces boucles sont connectées entre elles par trois boucles extracellulaires (ECL1, ECL2 et ECL3) et par trois boucles intracellulaires (ICL1, ICL2 et ICL3). Les boucles ECL1 et ECL2 sont reliées par un pont disulfures entre deux de leurs Cys. Le domaine N-terminal des RCPGs est extracellulaire et comporte des sites de glycosylation alors que le domaine C-terminal est intracytoplasmique et comporte des sites de phospho latio .àIlàe isteàpeuàd ide tit àdeàs ue eàp ot i ueàe t eàlesà‘CPGs.àN a oi s, les TMs sont plus conservés que les boucles extra- et intracellulaires et il existe certaines séquences consensus des RCPGs, comme le motif DRY situé dans le TM2 ou le motif NPxxY situé dans le TM7. La caractérisation de ces motifs parmi de nombreux RCPGs aà o t àleu ài po ta eàda sàl i t g it à st u tu aleàetàda sàlesà a is esàd a ti atio àdeà esà epteu sà(Venkatakrishnan et al., 2013). Les ligands agonistes des RCPGs sont de natures multiples. En effet, ils peuvent être des acides aminés a ideà gluta i ue… ,à desà a i esà a t l holi e… ,à desà u l osidesà ad osi e… ,à desà u l otidesà áTP… ,àdesàlipidesà p ostagla di es… ,àdesàpeptidesà ap li e… ,àduà ti alà hodopsi e… àdesàio sà (Ca2+… ,àdesà ol ulesàse so iellesà ph o o es… àouàe o eàdesàp ot i esà hi ioki es… .
Duà faità deà laà di e sit à desà ‘CPGs,à ilà està diffi ileà d ta li à u eà lassifi atio à p e a tà e à o pteà l e se leà desà aspe tsà st u tu au à età pha a ologi uesà deà esà epteu s.à N a oi s,à plusieu sà classifications ont été établies prenant en compte, soit la nature du ligand des RCPGs (SwissProt) ; soit les identités de séquences protéiques entre RCPGs (GPCRDb) (Kolakowski, 1994; Horn et al., 1998, 2003) ;àsoitàl a al seàph log ti ueàdesàg esà oda tàlesà‘CPGsà G‘áF“ à(Fredriksson et al., 2003; Schiöth and Fredriksson, 2005). Cette classification se base uniquement sur les distances phylogénétiques entre séquences voisines et non sur les aspects pharmacologiques permettant une classification des RCPGs en 5 familles (Figure 21) :
86 - Glutamate - Rhodopsine - Adhesion - Frizzled/ Taste 2 - Sécrétine
Figure 21 : Arbre phylogénétique des RCPGs construit à partir de la méthode GRAFS présentant les
structures cristallographiques de récepteurs appartenant à la branche Rhodopsine (Katritch et al., 2013)
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La famille « Glutamate » est constituée des récepteurs métabotropiques du Glu (mGluRs), de l a ideà -amino butyrique (GABA), des récepteurs gustatifs et des récepteurs sensibles au calcium qui détectent les concentrations extracellulaires de calcium dans les glandes parathyroïdes. Les RCPGs constituant cette sous-famille possèdent un large domaine N-te i alàe t a ellulai e,àd e i o à à sidus,àjoua tàu à leà l àda sàlaàliaiso àduàliga dàetàda sàl a ti atio àduà epteu .àDeà o eusesà st u tu esà istallog aphi uesàdeà‘CPGsàdeà etteàfa illeàso tàaujou d huià soluesà(Doré et al., 2014; Lee et al., 2014).
La famille « Rhodopsine » comporte la majorité des RCPGs et est divisée en 4 sous familles :àα,àβ,à àetà .àAu sein de ces sous-famille on retrouve notamment les récepteurs de la rhodopsine, les récepteurs adrénergiques, les récepteurs olfactifs, les récepteurs des amines et des nucléotides et les récepteurs peptidiques. Les récepteurs de cette famille présentent certains résidus et motifs conservés. Tout d a o d,àilsàposs de tà ajo itai e e tàauà i eauàduàTMàIàu eàaspa agi eà ás à à%,àN1.50 selon la nomenclature de Ballesteros et Weinstein dont le premier chiffre indique dans quel TM se situe le résidu et dont le second indique la position de ce résidu par rapport au plus conservé servant de référence et arbitrairement assigné à 50 (Ballesteros and Weinstein, 1995)), au niveau du TM II un Asp (90%, D2.50), au niveau du TM III, une Arg (95%, R3.50), au niveau du TM IV un Trp (97%, W4.50), et au niveau des TM V, VI et VII une Pro (78%, P5.50 ; 99% P6.50 ; 88% P7.50) (Isberg et al., 2015). Ensuite, ils p se te tàu àpo tàdisulfu eàe t eàu eàC sàdeàl ECL àetàu eàC sàdeàl ECL à(Congreve et al., 2011). Enfin, ils présentent une séquence consensus de cette famille, le motif NPXXY situé dans le TM VII (Chen et al., 1990). Dans la majeure partie des RCPGs de cette famille, le site de liaison du ligand endogène se trouve localisé dans une poche formée par les TM et les boucles extracellulaire du récepteur. Cepe da t,à e tai sà epteu sà o eàlesà epteu sàau àgl op ot i esà epteu àdeàl ho o eà lutéinisante (LH), récepteur deà l ho o eà folli ulosti ula teà F“H ,à epteu à deà l ho o eà th osti uli eà T“H à età epteu à deà l ho o eà ljutei izi ouju ht h à LG à p se te tà u à siteà deà liaison au niveau de la queue N-terminale. Les récepteurs de cette famille sont ceux dont les structures cristallographiques ont été le plus résolues avec pas moins de cent structures pour une trentaine de récepteurs différents (D. Zhang et al., 2015; Wacker et al., 2017; Sun et al., 2017).
La famille « Adhésion »àestà o stitu eàdesà epteu sài pli u sàda sàl adh sio à ellulaire. Ces RCPGs présentent des répétitions de domaines de type EGF ou muscin et/ou des domaines riches en Cys situés à leur extrémité N-terminale. Cette région est très variable et peut compter de 200 à 2800 sidus.àIlà e isteàaujou d huiàpasàdeàst u ture cristallographique de RCPGs de cette classe, néanmoins des modèles tridimensionnels par modélisation moléculaire ont été construits par homologie avec les récepteurs de la famille des sécrétine notamment (de Graaf et al., 2016).
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La famille « Frizzled/Taste 2 » est divisée en deux sous-familles : Frizzled et Tas2. Les récepteurs Frizzled ont un rôle physiologique fondamental dans le développement embryonnaire ainsi que dans l ho ostasieàtissulai eà hezàl adulte.àLesà epteu sàTasà à eg oupe tàlesà epteu sàgustatifsàdeàt peà .à Laà st u tu eà istallog aphi ueà d u à desà e esà deà etteà fa ille,à leà epteu à s oothe ed,à aà aujou d huià t à solueà(Wang et al., 2013).
La famille « Sécrétine » est constituée de RCPGs capables de lier des hormones peptidiques (sécrétine, glu ago ,à al ito i e… .à Ilsà p se te tà u à domaine N-terminal riche en Cys formant des ponts disulfures entre elles qui, avec les boucles extracellulaires du récepteur, forment un site de liaison liant leur ligand endogène. Les structures cristallographiques de deux membres de cette famille, les epteu sàhu ai sàauàglu ago àetàauàfa teu àdeàli atio àdeàlaà o ti ot ophi e,ào tà t àaujou d huià résolues (Hollenstein et al., 2013; Siu et al., 2013).