L’a giote si e III : peptide effecteur du système rénine-angiotensine cérébral

a) Ide tifi atio des oies ta oli ues de l’A g II et de l’A g III cérébrales

Co eàd itàp de e t,àl áPáàpu ifi eàestà apa leàin vitro d h d ol se àl áspàN-te i alàdeàl á gà IIàpou àfo e àl á gàIIIà(Khairallah et al., 1963; Nagatsu et al., 1970; Kugler, 1982; Bausback et al., 1988; Ahmad and Ward, 1990; Healy and Wilk, 1993; Iturrioz et al., 2001) etàl áPNàh d ol seàl á gàN-terminale deàl á gàIIIàpou àdo e à aissa eà àl á gàIVà(Palmieri et al., 1989; Ward et al., 1990).

L i je tio àpa à oieài t a o e t i ulai eà i. . àd á gàIIàetàd á gàIIIàaà o t à ueàlaàde i-vie de ces peptides était respectivement de 23 et 8 seco des,à i di ua tà ueà l á gà IIIà està ta olis eà plusà apide e tà ueàl á gàIIà(Harding et al., 1986). Par la suite, plusieurs études ont utilisé des inhibiteurs non séle tifsàd a i opeptidasesà laà estati eàetàl a astati e àpou à lo ue àleà ta olis eàdeàl á gàIIà etàdeàl á gàIIIàetào se e àleu sà o s ue esàin vivo sur le métabolisme des Ang cérébrales. Ainsi, l i je tio ài. . àd a astati eàouàdeà estati eàe t aî eàl augmentation de la demi- ieàdeàl á gàIIàetàdeà l á gàIIIà adio a u esà(Abhold et al., 1987; Harding and Felix, 1987a; Dewey et al., 1988). Bien que ces molécules soient des inhibiteurs efficaces du métabolisme des angiotensines, elles ne constituent

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pasàdesà lo ueu sàs le tifsàduà ta olis eàdeàl á gàIIàouàdeàl á gàIII.àE àeffet,àl a astati e,à uiàfutà d a o dà o sid e o eàu ài hi iteu àd áPá,ài hi eà àfoisà ieu àl áPN ueàl áPá.àD aut eàpa t, la estati eà p se teà u à t opà la geà spe t eà d i hi itio à d a i opeptidasesà pou à t eà ualifi eà deà sp ifi ueà età s le ti eà deà l u eà d ellesà (Tieku and Hooper, 1992). Ces expériences, bien u e ou agea tes,à eà pe ette tà pasà de conclure sur la nature des enzymes impliquées dans le métabolisme des angiotensines cérébrales in vivo. Pour ce faire, les études suivantes ont permis de développer desài hi iteu sàsp ifi uesàetàs le tifs,àsoitàdeàl áPáàa e àl EC à(Chauvel et al., 1994a), soità deà l áPNà a e à leà PC à (2-amino-4-(methylthio)butane-1-thiol) età l EC (2-aminopentane-1,5-dithiol) (Fournié-Zaluski et al., 1992a; Chauvel et al., 1994b) et les ont utilisé in vivo (Zini et al., 1997; Réaux et al., 1999). ái si,àlesàe p ie esàsui a tesào tà o sist à àl i je tio àpa à oieài. . à hezàlaàsou isà deàl á gàIIàt iti eàe àp se eàou e àa se eàdesài hi iteu sàdeàl áPáà EC àouàdeàl áPNà EC àetàPC ,à etàlaà esu eàdesàtau àd á gàIIàetàd á gàIIIàt iti esàda sàl h pothala usàdeà esàsou isà àdiff e tsàte psà ap sàl i je tio àap sà s pa atio àpa à HPLCà o tà t àeffe tu es.à Cesà tudesà o t o t à ueàl EC à entraînait une augmentation de la demi- ieàdeàl á gàIIàt iti eàd u àfa teu à , àetàu à lo ageàtotalàdeàlaà fo atio à d á gà IIIà (Zini et al., 1996).à D aut eà pa t,à ellesà o tà o t à ueà lesà i hi iteu sà d áPNà e t aî aie tàl aug e tatio àdeàlaàde i- ieàdeàl á gàIIIàt iti eàd u àfa teu à à à à(Zini et al., 1996; Réaux et al., 1999).àCesà tudesào t,àpou àlaàp e i eàfois,à o t à u in vivo,àl áPáàestà espo sa leàdeàlaà fo atio àdeàl á gàIIIà aleà àpa ti àdeàl á gàIIàalo sà ueàl áPNà ta oliseàl á gàIIIàe àá gàIV (Figure

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b) Rôles respectifs des Ang II et Ang III cérébrales dans le contrôle cérébral de la pression artérielle

Deà o eusesà tudesào tà he h à àd te i e àleà leàdeàl á gàIIàetàdeàl á gàIIIà aleàda sàleà o t leàdeàlaàp essio àa t ielle.àToutàd a o d,àilàaà t à o t à ueàl i je tio àpa à oieài. . ,à hezàleà atà normote duà ouà leà “H‘,à d á gà IIà età d á gà IIIà e t aî aità u eà aug e tatio à dose-dépendante de la pression artérielle (Wright et al., 1985; Abhold et al., 1987; Wright et al., 1989). Ensuite, il a été montré ueàl i je tio àpa à i oio topho seà i oi je tio àdeà ol uleàpa àu àfai leà ou a tà le t i ue à d á gàIIIàe t aî aitàu eàaug e tatio ,àsup ieu eàà à elleài duiteàpa àl á gàII,àdeàlaàf ue eàdesà pote tielsàd a tio sàdeà eurones présents dans le SFO (Felix and Schlegel, 1978) et le PVN (Harding and Felix, 1987b) situés dans des structures cérébrales impliquées dans la régulation de la pression artérielle. Puis, il a été montré que suite à une stimulation par la veratridine ou à une déprivation en eau,à %àdesàa giote si esàli esà o espo de tà àl á gàIIIà(Harding et al., 1992).

La demi-vie des Ang II et III cérébrales sont de 23 et 8 secondes, respectivement (Harding et al., 1986). áfi àd tudie àleu sà lesàsu àleà o t leà e t alàdeàlaàp essio àa t ielle,àdesàa aloguesàd á gàIIàetàIIIà résistants à la dégradation par les aminopeptidases ont été développés. Ces analogues, la [D-Asp]Ang II et la [D-Arg]Ang III, ont été évalués et comparés aux peptides natifs (Wright et al., 1990b). Il a été o t à ueàl á gàII,àl á gàIIIàetàlaà[D-Arg]Ang III induisent une réponse pressive supérieure à celle de la [D-Asp] Ang II. Le fait que la [D-Asp]Ang II entraîne un effet presseur moins important que les trois aut esàpeptidesàpou aità t eàe pli u àpa àleàfaità u ilàestàfai le e tà o e tiàe àá gàIIIà(Wright et al., 1990b).

Il a été montré ueàl i hi itio àdesàa i opeptidasesà alesàpa àl i je tio ài. . àdeàl a astati eàouà de la bestatine induisait une augmentation de la pression artérielle chez trois souches de rats vigils, le SHR et deux souches de rat normotendu (Jensen et al., 1989). Cependant, le prétraitement des rats avec un antagoniste non sélectif des récepteurs des angiotensines II/III, le [Sar1, Thr8]Ang II (sarthan) e p haitàlaà po seàp essi eài duiteàpa àl i je tio ài. . àdeàl a astati eàetàdeàlaà estati eà(Batt et al., 1988).àái sià esà tudesà o t e tà ueàl aug e tatio àdeàp essio àa t ielleài duiteàpa à esài hi iteu sà d a i opeptidasesàestà di eàpa àleà“‘áà al.àToutefois,à esà ol ulesàso tàdesài hi iteu sà o à sélectifs. Ils ne permettent donc pas de discriminer, e t eàl á gàIIàetàl á gàIIIà ale, quel est le peptide effecteur du SRA cérébral responsable de cet effet presseur.

L utilisatio àd i hi iteu sàsp ifi uesàetàs le tifsàdeàl áPáà l EC àetàdeàl áPNà leàPC àaàpermis de démontrer in vivo quel était le peptide effecteur du SRA cérébral (Reaux et al., 1999). En effet, il a été montré que la pré-i je tio ài. . àd EC à hezàleà“H‘à lo ueàl effetàp esseu ài duitàpa àl i je tio ài. . à d á gàII,àsugg a tà ueàlaà o e sio àd á gàIIàe àá gàIIIàestà essai eà àl aug e tatio àdeàp essio à

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artérielle (Reaux et al., 1999). De plus, il a été montré chez le rat DOCA-selàetàleà“H‘à ueàl i je tio ài. . à d EC àe t aî aitàu eàfo teàdi i utio àdose-dépendante de la pression artérielle (Reaux et al., 1999; Fournie-Zaluski et al., 2004).à áà l i e se,à leà PC18 injecté par voie i.c.v chez le SHR entraîne une augmentation de la pression artérielle. Cet effet hypertenseur est bloqué par un antagoniste du epteu àáT a,àleàlosa ta ,àalo sà u ilà estàpasàaffe t àpa àu àa tago isteàduà epteu àáT ,àleàPDà 123319. Do àleà lo ageà e t alàdeàl h d ol seàdeàl á gàIIIàpa àl áPNàe t aî eàu eàa u ulatio àdesà tau àd á gàIIIà ale,ài duisa tàu eàaug e tatio àdeàlaàp essio àa t ielleà iaàu eàsti ulatio àdesà récepteurs AT1a cérébraux mais pas des récepteurs AT2 (Réaux et al., 1999).àE fi àl i je tio ài. . à d EC à lo ueàtotale e tàl aug e tatio àdeàp essio àa t ielleài duiteàpa àl i je tio ài. . àdeàPC à (Réaux et al., 1999).àCetteà tudeàd o t eàl e iste eàda sàleà e eauàdeàlaà as adeàe z ati ueàduà “‘áàetàsugg eà ue,à o t ai e e tà àlaàp iph ie,àl á gàIIIàetà o àl á gàIIàestàleàpeptideàeffe teu àdeà ce système.

Cette hypothèse est confirmée par plusieurs études.àToutàd a o d,àilàaà t à o t à hezàleà“H‘àetàleà atà o ote duà ueàl i fusio ài. . àd áPáàe t aî aitàu eàfo teàaug e tatio àdeàlaàp essio àa t ielle,àalo sà ueàl i fusio ài. . àd áPNài duisaitàu eàdi i utio àdeàlaàp essio àa t ielle.àL aug e tatio àde pression a t ielleàse aitàdueà àu eàaug e tatio àdeàlaàp odu tio àd á gàIIIàetàlaà aisseàdeàp essio àa t ielleà se aitàdueà àu eàaug e tatio àduà ta olis eàdeàl á gàIII,àh d ol s e pa àl áPNàe àá gàIVà(Wright et al., 1990a). Plusà e e t,à ilà aà t à o t à ueà l i je tio à i. . à d áPáà hezà leà atà o ote duà entraînait une augmentation de la pression artérielle et que celle- iài pli uaitàl a ti atio àduà epteu à desà a giote si esà II/IIIà deà t peà à áT à età duà epteu à deà laà ad ki i eà sa sà i pli ue à d effetà dipsogénique (Nakamura et al., 2017).

áussi,àilàaà t à o t à hezàleà atà o ote duà ueàl i je tio ài. . àd u àa tis u à apa leàd i hi e à l áPáà duisaitàdeà à%àl aug e tatio àdeàlaàp essio àa t ielleài duiteàpa àl i je tio ài. . àd á gàIIàalo sà que cette injection était inefficace pour emp he àl aug e tatio àdeàlaàp essio àa t ielleài duiteàpa à l i je tio ài. . àd á gàIIIà(Song et al., 1997).

E fi ,à lesà tudesà su à lesà a aloguesà d á gà IIà età IIIà pa tielle e tà sista tsà à l h d ol seà pa à lesà a i opeptidasesà o tà o t ,à hezà leà atà o ote du,à ueà l i je tio à i. . à d EC à lo uaità l effetà p esseu ài duitàpa àl i je tio ài. . àdeàd [D-ásp]àá gàIIàalo sà ueàl i je tio ài. . àdeàPC àaug e taitàlaà du eàdeàl aug e tatio àdeàp essio àa t ielleài duiteàpa àl i je tio ài. . àdeàd [D-Arg]Ang III(Wright et al., 2003). De plus, il a été montré que le blocage préalable du récepteur AT1a par le losartan empêchait lesàeffetsàp esseu sài duitsàl i je tio ài. . àdeà[D-Asp]Ang II ou de [D-Arg]Ang III (Wright et al., 2003). ái si,àauà i eauà al,àl h d ol seàd á gàIIàe àá gàIIIàestà essai eàpou àaug e te àlaàp essio à a t ielle.àDeàplus,à o t ai e e tà à eà uiàestà ta lià àlaàp iph ie,à estàl á gàIIIà aleàetà o àl á gà

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II qui exerce un effet stimulateur tonique sur le contrôle central de la pression artérielle chez les animaux vigilsàh pe te dus.àDeàplus,àl i je tio àda sàleà e eauàd u ài hi iteu àsp ifi ueàetàs le tifàdeà l áPá,àl EC ,àpe etàdeà o alise àlaàp essio àa t ielleàda sàdeu à od lesàa i au àd h pe te sio .à L áPáà o stitue aitàdonc une cible thérapeutique potentielle dans le traitement de certaines formes d h pe te sio àa t ielleàetàjustifie aitàleàd eloppe e tàd i hi iteu sàdeàl áPáàpuissa tsàetàs le tifs,à administrables per os et pénétrant dans le cerveau, comme antihypertenseurs à action centrale (Figure

11).

Figure 11 : Représentation du système rénine-angiotensine cérébral chez le rongeur (Llorens-Cortès,

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