Etudes cliniques du RB150/QGC001

Afin de démontrer le potentiel thérapeutique du RB150 (renommé QGC001 par la société Quantum Ge o i s ,àu eà tudeàp ala leàd aluatio àdeàlaàtol a eàetàdeàlaàto i it àduàp oduitàaà t àeffe tu eà (essai clinique phase Ia) (Balavoine et al., 2014). Il a été montré chez le volontaire sain que l ad i ist atio à aigüeà deà QGC ,à jus u à à g,à taità li i ue e tà età iologi ue e tà ie à tolérée. De plus, comme dans les modèles animaux normotendus, les volontaires sains ne présentaient aucune baisse de pression artérielle,àau u eà odifi atio àdeàleu à“‘áàs st i ueà iàd aug e tatio deà leu à s tio à d áVPà (Balavoine et al., 2014). Ceci confirmant que le QGC001 est un antihypertenseur et non un hypotenseur. Par la suite, une étude clinique phase Ib portant sur les effets d u eàad i istration chronique de QGC001 chez le volontaire sain a montré que la prise de produit pe da tà àjou sàpa à oieào ale,àjus u à à gàdeu àfoisàpa àjou ,à taità li i ue e tàetà iologi ue e tà

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bien tolérée. Ces résultats ont conforté ceux obtenus lors de la phase Ia et ont permis de commencer u eà tudeàdeàlaàp eu eàdeà o eptàdeàl effi a it àduàQGC à hezàdesàpatie tsàh pe te dusà phaseà IIa à uiàestàa tuelle e tàa he eàetàe à ou sàd analyse.

Figure 12 : Modeàd a tio àduà‘B

Le système rénine-angiotensineà al,à iaà l á gà III,à o t leà laà p essio à a t ielleà pa à t oisà a is esà différents :à àu eàaug e tatio àdeàlaàli atio àd áVPàda sàlaà i ulatio àsa gui eàauà i eauàdeàl h poph seà postérieure (PPit). 2) une activation des pré-motoneurones sympathiques au niveau de la médulla rostro-ventro-latérale (RVLM). 3) une inhibition du baroréflexe au niveau du noyau du tractus solitaire (NTS). Le RB150, p od ogueàdeàl EC ,àsuiteà àl ad i ist atio àpa à oieào ale,àt a e seàlaà a i eàh atoe phali ueàetàpénètre dans le cerveau. Là, son pont disulfure est réduit par les réductases cérébrales permettant la libération de deux ol ulesàa ti esàd EC à uià o tài hi e àl áPáàetàai siàe p he àl h d ol seàdeàl á gàIIàe àá gàIII.àIlàe à sulteà une diminution de laàp essio àa t ielleà iaàu eà du tio àdeàlaàli atio àd áVPàetàdeàl a ti it àdesà eu o esà sympatiques.

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Chapitre 5 : D eloppe de ou eau i hi iteu s de l’a i opeptidase A pa de

nouvelles études structure-fonction

I) Introduction

Comme décrit dans le hapit eà p de t,à l áPáà aleà o stitueà u eà i leà th apeuti ueà pote tielleàpou àleàt aite e tàdeàl h pe te sio àa t ielle.àDeà eàfait,àlesài hi iteu sàdeàl áPáà apa les deà t a e se à lesà a i esà iologi uesà jus u à p t e à da sà leà e eauà pou à lo ue à l áPáà o stitue aie tà deà ou ellesà lassesà d age tsà a tih pe te seu sà à a tio à e t aleà età pou aie tà pe ett eàdeàt aite àdesàfo esàd h pe te sio àa t ielleà sista tesàau àt aite e tsàe ista ts. Afin de développer de telles molécules, notre laboratoire a entrepris de nombreuses études structure-fo tio à duàsiteàa tifàdeà l áPá.àCesà tudesà o tàeuàpou à utà deàd fi i àlesà l e tsà st u tu au à età fo tio elsà o stitua tàleàsiteàa tifàdeàl e z eàpe etta tàd appo te àlesà o aissa esà essai esà à la o eptio àd u àpha a opho eàd i hi iteu àdeàl áPá.

Jus u àl ide tifi atio àdeàlaàp e i eàst u tu eà istallog aphi ueàd u eàa i opeptidaseà o ozi àe à 2001, la Leukotrièene-A4-hydrolase (LTA4H), puis de la résolution de la structure cristallographique de l áPáàhu ai eàe à ,àlesà tudesàst u tu e-fo tio àduàsiteàa tifàdeàl e z eà taie tàfo d esàsu àlaà base des alignements de séquence entre aminopeptidases monozincs et sur les informations st u tu alesà età e z ati uesà o te uesà d ap sà lesà st u tu esà istallog aphi uesà d e z esà deà laà famille des zincins comme la thermolysine (TLN).

La TLN a été la première peptidase de la famille des zincins à être cristallisée (Colman et al., 1972; Matthews et al., 1972b, 1972a).àIlàs agitàd u eà tallop ot aseà àzi à a t ie eà o pos eàd u àlo eà N-te i alà ajo itai e e tà o stitu àdeà i sàβàe àfeuilletsàetàd u àlo eàC-te i alà o stitu àd h li esà α.àL i te fa eàe t eà esàdeu àlo esàa ueilleàleàsiteàa tifàdeàlaàTLNàetàestàa ti ul àautou àd u àato eàdeà zi à oo di àpa àlesà sidusàduà otifàHEXXHàseàt ou a tàauàsei àd u eàh li eàαàlia tàlesàdeu àlo es.à Par la suite, de nouvelles études de co-cristallisation de la TLN avec différents inhibiteurs correspondant aux différentes étapes de la catalyse ont permis de proposer un modèle du mécanisme de la catalyse de la TLN (Monzingo and Matthews, 1984; Tronrud et al., 1986, 1987; Bartlett and Marlowe, 1987; Holden et al., 1987). Puis, des études structures-fonctions par mutagénèse dirigée effectuées sur la TLN ont permis de valider ce mécanisme catalytique transposable à toutes les peptidases monozincs de la famille des zincins (Beaumont et al., 1995; Marie-Claire et al., 1997, 1998). E suite,à laà d ou e teà deà laà st u tu eà istallog aphi ueà deà laà LTá Hà aà pe isà d o te i à desà informations structurales communes à toutes les aminopeptidases monozincs (Thunnissen et al.,

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2001). La LTA4H est une enzyme bifonctionnelle de la famille des aminopeptidase monozinc. En effet, elle possède une activité aminopeptidase mais aussi une activité époxyde hydrolase qui lui permet de convertir,à auà sei à deà laà as adeà deà l a ideà a a hido i ue,à leà LTá à e à LTB ,à u à o pos à p o-inflammatoire (Shimizu et al., 1984). La LTA4H présente une structure en trois domaines arrangés en triangle avec : un domaine N-terminal composé de b i sàβào ga is sàe àdeu àfeuillets,àu àdo ai eà atal ti ueàa essi leàdepuisàl e t ieu àdeàl e z eà o pos àd h li esàαàetàd u àdo ai eàC-terminal o pos àd h li esàα.àLeàdo ai eà atal ti ueàposs deàu eàst u tu eàsi ilai eà à eluiàdeàlaàTLNà alg à seuleme tà à%àd ho ologieàdeàs ue eàe t eàlesàdeu àe z es.àLeà istalàdeàlaàTLNàaàpe isàdeà valider les études structure-fonction par mutagénèse dirigée dont celle déterminant les résidus liant le zinc (Medina et al., 1991), celle identifiant le Glu catalytique (Wetterholm et al., 1992), celle identifiant un Tyr impliqu eàda sàl tatàdeàt a sitio à(Vazeux et al., 1997) et celle identifiant un Glu impli u àda sà l a ti it àe opeptidaseàdeàl e z eàetàappa te a tàauà otifà GXMENà o se susà desà aminopeptidases monozincs (Rudberg et al., 2002). Ainsi, la structure cristallographique de la LTA4H a se iàdeàpat o àpou àleàd eloppe e tàdeà od lesàt idi e sio elsàd a i opeptidasesà o ozi s jus u àlaà solutio àdeàlaàst u tu eà istallog aphi ueàdeà esàe z es.