Structure et biosynthèse

L'ensemble des réactions chimiques qui se déroulent dans un organisme est appelé métabolisme, c'est un processus très dynamique où les molécules sont en continuel renouvellement. La composition d'une cellule à un instant donné est un équilibre entre synthèse et dégradation.41 _{Bien que les organismes}

vivants possèdent des caractéristiques extrêmement variées, les mécanismes misent en jeu dans les organismes sont sensiblement identiques.42 _{La biosynthèse et la dégradation des protéines, des lipides,}

des acides nucléiques et des glucides sont connues comme le métabolisme primaire, tous les composés qui sont impliqués dans ce processus sont définis comme métabolites primaires, ils sont essentiels pour la croissance et la survie de tout organisme vivant. En revanche, lorsque ces organismes biosynthétisent des composés chimiques, le mécanisme mis en jeu est le métabolisme secondaire. Ces composés, que l'on appelle des métabolites secondaires, ne sont généralement pas essentiels à la croissance, au développement ou à la reproduction d'un organisme. Ils sont souvent définis comme uniques, car ils sont associés en particulier à une famille d'organisme résultant en l'expression de l'individualité d'une espèce. Ils sont produits en réponse à l'adaptation de l'organisme à son environnement alentour ou bien comme mécanisme de défense contre des prédateurs afin d'assister à la survie de l'organisme. La biosynthèse

Figure 10. Distribution de la distance euclidienne entre les produits naturels et 3211 médicaments approuvés40

des métabolites secondaires implique des procédés fondamentaux tels que la photosynthèse, la glycolyse et le cycle de Krebs permettant la fabrication de composés intermédiaires qui résultent ultimement à la formation de métabolites secondaires, plus communément appelés "produits naturels". Bien que le nombre de synthons soit limité, la formation de métabolites secondaires est infinie. Il existe donc plusieurs classes de produits naturels, répertoriés suivant la structure chimique du composé.43, 44 _{La vaste}

famille des terpénoïdes (incluant les stéroïdes) est définie comme un arrangement de molécules d'isoprènes et à la vue du nombre de ces molécules, ils peuvent être classés de la manière suivante : hémiterpène (C5), monoterpène (C10), sesquiterpène (C15), diterpène (C20), triterpène (C30) et tétraterpène

(C40). Plus précisément, les terpénoïdes sont originaires de deux voies biosynthétiques différentes, l'un

provenant de l'acide mévalonique (MVA) dans le cytosol et l'autre du phosphate de déoxyxylulose (DXP) dans le plastide conduisant tous deux aux précurseurs pyrophosphate d'isopentényle (IPP) et son isomère allylique, le pyrophosphate de diméthylallyle (DMAPP) (Figure 11).

Figure 11. Vue globale de la biosynthèse des terpénoïdes dans les plantes

La réaction initiale est catalysée par une prényltransférase de courte chaîne permettant l'élongation de la chaîne de substrats pyrophosphate allylique avec l'IPP. De cette manière et suivant leurs arrangements

C15) et le géranylgéranyl-pyrophosphate (GGPP, C20) sont ainsi obtenus. Par la suite, des réactions enzymatiques variées permettront d'apporter des modifications chimiques (cyclisations, oxydations ou réarrangements) afin de fournir une gamme très diversifiée de produits naturels (Figure 12).

Figure 12. Exemples de cyclisations enzymatiques à partir du monoterpène GPP

Une autre grande famille de produits naturels sont les polycétides.43, 45 _{Leurs structures sont obtenues à}

partir d'unité à deux carbones dérivés d'acétate activée comme l'acétyle-coenzymeA et/ou le malonyl-coenzymeA qui après condensation offre une chaîne poly-β-cétométhylène (–[CH2CO]n–). Cet

intermédiaire hautement réactif est souvent sujet à des cyclisations conduisant à des fonctions aromatiques à six membres ou des cycles 2-pyrone. Les polycétides extraits de plantes ne sont pas synthétisés exclusivement d'unités acétate, car ils peuvent être mélangés à d'autres synthons comme les phenylpropanoïdes, les terpénoïdes ou les alcaloïdes. Par exemple, l'association du p-coumaroyl-CoA avec trois unités malonyl-CoA conduit à la sous-famille des chalcones et flavanones. L'utilisation de groupement prénylé tel que le DMAPP, GPP (mentionné précédemment) ou autres permettent la formation d'une autre classe de polycétides. Enfin, les polycétides à base alcaloïde sont obtenus lorsqu'un azote ou un précurseur azoté y est incorporé (Figure 13). Il existe donc une infinité de combinaison possible donnant accès à des squelettes très diversifiés, d'autre part, les plantes contiennent une vaste librairie d'enzyme permettant diverses transformations chimiques sur les métabolites secondaires : hydroxylation, époxydation, migration de groupement aryle, glycosylation, méthylation,

sulfonation, acylation, prénylation, oxydation et réduction. Tous ces paramètres combinés font des polycétides une des plus nombreuses familles de métabolites secondaires.46

Figure 13. Exemples de synthase de polycétides; PS, synthase de pyrone; CHS, synthase de chalcone; STS, synthase de stilbène; ACS, synthase d'acridone; BPS, synthase de benzophénone

Les alcaloïdes sont principalement des composés cycliques azotés et sont très majoritairement dérivés d'acide aminés.43 _{La première étape consiste en une réaction enzymatique engendrant la décarboxylation}

irréversible de l'acide aminé correspondant. Les diverses enzymes présentent des similarités significatives quant à la production de sous-unités chez les plantes et les animaux, contrairement aux mammifères et insectes qui démontrent une grande spécificité envers leurs substrats respectifs. Dû aux grands nombres d'acides aminés présents dans les organismes, les alcaloïdes constituent une classe importante de produits naturels et correspondent à près de 20% des métabolites secondaires issus de plantes.47 _{Ils présentent également des activités biologiques très variées telles que relaxant musculaire,}

analgésique ou encore antioxydant. Dépendant de leur précurseur biosynthétique et de leur structure hétérocyclique, les alcaloïdes peuvent être classés dans différentes catégories de type indole, tropane, pipéridine, purine, imidazole, pyrrolizidine, pyrrolidine, quinolizidine, quinoléine et isoquinoléine. Par exemple, les composés issus de l'acide aminé tryptophane fournissent la strychnine ou la quinine appartenant respectivement aux catégories des alcaloïdes d'indole et de quinoline. Les alcaloïdes de

molécules comme l'atropine ou la cocaïne. La décarboxylation de la tyrosine donne accès aux composés appartenant à la classe des benzophénanthridines comme la berbérine et la sanguinarine, mais également aux alcaloïdes d'isoquinoline incluant la codéine et la morphine. Enfin, l'anabasine fait partie des quinolizidines provenant de la lysine alors que la nicotine est issue de l'acide nicotinique de la classe des pyridine (Figure 14).

Figure 14. Relation entre précurseur et produit final dans la biosynthèse des alcaloïdes. Bleu, indole; gris, quinoline et isoquinoline; rouge, tropane; vert, benzophenanthridine; orange, quinolizidine; jaune, pyridine

Les terpénoïdes, les polycétides et les alcaloïdes représentent les 3 grandes familles de métabolites secondaires ou produits naturels. Nombre de ces composés possèdent des activités biologiques intéressantes que ce soit du point de vue de la médecine, de l'alimentaire ou encore de l'agriculture. Enfin, il existe d'autres produits issus de la nature ne pouvant être inclus dans ces familles, parmi elles, on peut citer : (i) les glucides (le terme "carbohydrate" est plus couramment utilisé, mais est dérivé de

l'anglais) ce qui incorpore les monosaccharides, oligosaccharides et polysaccharides suivant le nombre d'unités (ii) les acides gras qui sont étroitement liés aux polycétides, car leur biosynthèse s'effectue également par la condensation d'acétyle-coenzymeA et du malonyl-coenzymeA, il s'en suit des réactions enzymatiques permettant la réduction des cétones, la déshydratation des alcools et la réduction des instaurations, ceci permettant l'obtention des longues chaînes lipophiles, (iii) les acides aminés, qui comme on l'a vu précédemment, sont impliqués dans la biosynthèse des alcaloïdes, interviennent également dans d'autres domaines. Les peptides et les protéines sont des macromolécules constitués d'un enchaînement d'acide aminé. À plus basse échelle, ces acides aminés forment des petits peptides qui sont convertis en une nouvelle classe de produit naturel : les β-lactames.48 _{Avec la découverte de la}

pénicilline au début du 20ième _{siècle, cette famille de composés est devenue de plus en plus importante}

au fil des années, principalement dû au fait de leurs fortes activités antimicrobiennes. Alors que les bactéries développent des résistances aux antibiotiques, plus de 50% des prescriptions médicales actuelles concernent la famille des β-lactames.49 _{Bien que la pénicilline ait été le premier β-lactame}

découvert, il existe maintenant une famille complète de produit naturel, tous unifié par leur cycle β-lactame à 4 membres (Figure 15).