Produits naturels comportant un carbocycle à neuf membres

petit groupe de métabolites secondaires issus des fungi caractérisés chimiquement par la présence d'un carbocycle à neuf membres accompagnés d'une ou deux unités anhydride maléique.194 _{Les premiers}

membres de cette famille à avoir été découvert sont l'acide glauconique et glaucanique, tous deux ont été isolés par Wijkman en 1931 du fungi Penicillium glaucum, et l'acide byssochlamique en 1933 de l'espèce Byssochlamys fulva (Figure 31).195 _{La structure de ces produits naturels a premièrement été}

déterminée par des méthodes de dégradation, mais a été confirmée par cristallographie des rayons X. L'analyse de leurs biosynthèses révèle qu'il serait issu de la dimérisation de deux unités anhydride C9

d'où le nom nonadride, ce terme a par la suite était étendu aux composés cycliques, car le nombre de ces produits naturels est en constante augmentation. Il faut également mentionner que les cycles de taille moyenne, entre 7 et 9 membres, sont les plus dur à synthétiser principalement dû au fait des tensions de cycles et des énergies défavorables dans l'état de transition.196 _{Ainsi, diverses méthodes ont été utilisées}

afin de former le carbocycle des nonadrides. La synthèse racémique de l'acide byssochlamique a été réalisée par Stork faisant intervenir la fragmentation d'oxime de Beckman (voie A).197 _{Une seconde}

synthèse énantiospécifique a été réalisée par White (voie B) mettant en scène, cette fois-ci, une réaction de photoaddition‑cyclo-inversion [2+2] (Schéma 49).198 _{Le cornexistine et l'hydrocornexistine ont été}

isolés en 1987 et 1995 respectivement de l'espèce Paecilomyces variotii. Ce sont deux composés uniques dans cette famille, car, à ce jour, ils sont les seules à présenter une seule unité anhydride maléique accompagné d'une double liaison exo-cyclique (Figure 31). Bien que leurs structures aient été déterminées par rayon-X, la stéréochimie absolue n'a pas été établie.199

Schéma 49. Formation du cycle à neuf membre de l'acide byssochlanique; (A) fragmentation d'oxime de Beckman et (B) photoaddition cyclo-inversion [2+2]

De par leurs architectures attractives et de leurs activités herbicides, plusieurs groupes de recherche se sont attardés à les synthétiser faisant appel à des techniques comme la réaction de métathèse de fermeture de cycle (RCM) ou par clivage oxydatif d'un bicycle [4.3.0] via une ozonolyse afin de former le cycle à neuf membres.200 _{Deux nonadrides supplémentaires, les rubratoxines A et B ont été extraits}

du fungi Penicilium rubrum (Figure 32). La configuration relative a été déterminée par Moss et coll. en 1969 et ajusté un an plus tard par Büchi grâce à l'obtention d'un rayon-X.201, 202 _{Ces deux polycétides}

cytotoxiques présentent des structures plus complexes avec notamment six centres quaternaires, une fonction lactone insaturée et un motif γ-hydroxybuténolide. Par ailleurs, le rubratoxin A a pu être obtenu à l'aide d'une succession de réactions enzymatiques d'oxydoréduction.203

Figure 32. Structures complexes et diversifiées des nonadrides

Heveadride a été découvert en 1972 du fungi Scytalidium sp. et présenté deux chaînes alkyles substitués en trans. Quelques années plus tard, les epiheveadrides ont été découverts les uns après les autres présentant une stéréochimie cis et des variations entre anhydride maléique et γ‑hydroxybuténolide (Figure 32). La famille, présentant des activités antifongiques, a pu être isolée au grand complet en 2010 du fungi aquatique Wicklowia aquatica.204

Les derniers membres de la famille et probablement les plus complexes sont les composés CP‑225,917 et CP‑263,114 aussi connus sous les noms de phomoidride A et B (Figure 33). Ces deux composés ont été isolés en 1997 d'un fungi inconnu par une équipe de recherche chez Pfizer.205 _{Ils ont développé un}

attrait considérable des industries pharmaceutiques et groupes de recherche de par le monde dus à leurs activités inhibitrices envers la synthase des squalènes et la transférase des farnésyles. L'inhibition de ces enzymes a démontré un intérêt dans l'abaissement du cholestérol et présenté des propriétés anticancéreuses.205, 206 _{Plusieurs études ont permis de mieux comprendre la biosynthèse de ces}

métabolites fongiques avec notamment une étude isotopique associée à des analyses RMN poussées.207

Structurellement, le carbocycle à neuf membre des phomoidrides est confondu avec une architecture bicyclo[4.3.1]déca‑1,6‑diène. La différence entre les deux est le pont éthéré du phomoidride B à comparer aux hydroxyles libres du phomoidride A. En raison de ce squelette unique et des activités biologiques attractives, la communauté synthétique n'a pas tardé à répondre à l'appel (ressemblant beaucoup à un appel d'offre de Pfizer) quant à leurs synthèses.208, 209 _{La réussite de ces dernières pourrait}

permettre aux compagnies pharmaceutiques de développer un programme efficace afin de rendre accessible ce médicament potentiel.

Figure 33. CP-225,917 et CP-263,114; deux nonadrides complexes aux activités biologiques attractives

L'isolation de métabolites secondaires provenant d'un environnement marin n'a cessé de progresser depuis quelques années permettant la découverte de nouveaux produits naturels ayant des structures très diversifiées. Les diterpénoïdes dérivés du corail mou du genre Xenia ont démontré une large panoplie d'activités biologiques comme anticancéreuse,210 _{anti-angiogénique}211 _{ou antibactérien.}212 _{Le point}

commun entre tous ces composés est la présence d'un carbocycle à neuf membres incluant une double liaison de géométrie E ou Z, fusionné avec un autre cycle de type dihydropyrane, δ‑lactone ou cyclobutane. Différentes approches ont été utilisées permettant la formation du cycle à neuf membres afin de synthétiser les produits naturels. Le coraxeniolide A 161 a été isolé en 1981 du corail rose Corallium sp. et synthétisé pour la première fois en 2000 par Leumann.213 _{La synthèse débute avec la}

dicétone chirale 158 qui est convertie en plusieurs étapes en l'intermédiaire 159 permettant ainsi de réaliser une fragmentation de Grob afin de former le cycle désiré.214 _{Le produit naturel a été obtenu}

menant à la lactone et enfin l'installation de la chaîne latérale après passage par l'énolate de lithium et attaque sur un bromure d'allyle substitué (Schéma 50).

Schéma 50. Synthèse du coraxeniolide A par Leumann213

Un autre exemple est la synthèse de l'antheliolide A 166 réalisé par Corey en 2006.215 _{L'obtention du}

précurseur de cyclisation s'effectue en 15 étapes linéaires à partir de produits de départ simple tels que 162 et 163. Le traitement du méthoxycarbonate 164 avec une quantité catalytique de palladium et du 1,4-bis(diphénylphosphino)butane en présence d'une base forte dans le THF permet la cyclisation douce afin de former le tricycle 165 avec un rendement de 75%. Enfin, l'antheliolide A 166 est obtenu après 9 étapes supplémentaires. Cette synthèse, à la fois élégante et courte vis-à-vis de la complexité de la molécule, s'achève avec une réaction finale séduisante pour un chimiste de synthèse, car elle engendre la formation de trois cycles en contrôlant la stéréochimie de deux centres asymétriques, tout cela en présence de silice dans le benzène à température ambiante.

Un dernier exemple relativement récent concerne la synthèse du blumiolide C 169 appartenant à la même famille, mais se distinguant de ces congénères par une double liaison endo-cyclique Z. En 2008, Altmann a envisagé la synthèse de ce produit naturel en débutant par la formation du précurseur de cyclisation 167 à partir de produits commerciaux simples en 10 étapes.216 _{La cyclisation a été effectuée}

par une réaction de métathèse de fermeture de cycle à l'aide du catalyseur de Grubbs‑Hoveyda de seconde génération dans le toluène à 90 °C pendant une longue période permettant de former le motif nonène 168 avec un rendement de 66%. La synthèse du produit naturel a été achevée en 12 étapes avec l'installation de la double liaison exo et de la chaîne latérale, une déprotection suivie d'une oxydation.

Schéma 52. Synthèse du blumiolide C par Altmann216

Les produits naturels possédant un carbocycle à neuf membres sont rares, mais pas inexistants, plusieurs exemples se retrouvent dans la littérature et nous en avons vu un bon nombre. Les réactions permettant de former les cycles sont variées et souvent dépendantes des substrats et de leurs substitutions. On retrouve notamment les fragmentations de Beckmann et de Grob à partir de bicycle plus petit, la réaction de photoaddition‑cyclo-inversion [2+2], la catalyse au palladium sur des carbonates ou encore la réaction de métathèse de fermeture de cycle, qui, de mon point de vue et quand cela est possible, reste la solution la plus idéale de par sa mise en œuvre relativement facile et des fonctionnalités engagées.