Les approches les plus prometteuses actuellement demeurent la combinaison du G-CSF avec le plerixafor avec ou sans chimiothérapie.
- Plerixafor :
En pratique clinique, le Plerixafor est administré par voie sous cutanée à la dose de 240µg/m2 la veille 10 à 11heures avant la cytaphérèse du premier jour. Le dosage des CD34+ dans le sang périphérique doit être réalisé le lendemain avant la cytaphérèse, sans que celle-ci soit retardée. 2 à 3 doses quotidiennes peuvent être requises chez certains patients.
Son usage rationnel répond à un algorithme qui est proposé par plusieurs centres de greffe, oùil trouve sa place :
- En préemptif chez les mobilisateurs pauvres prévus.
- Traitement de rattrapage en cas de mobilisation sous optimale - Remobilisation en cas d’échec de mobilisation.
NB : En cas d’échec de mobilisation, une nouvelle tentative de recueil est recommandée à distance (>4semaines) après une autre cure de chimiothérapie ou par rattrapage par G-CSF seul, et permet le plus souvent d’obtenir un greffon satisfaisant.
- Prélèvement de moelle osseuse de sauvetage :
Les greffes de moelle osseuses sont généralement associées à un retard de prise de greffon, affectant particulièrement le recouvrement des plaquettes par rapport aux greffes des cellules souches hématopoïétique périphériques. Ce problème est majoré chez les patients ayant échoué à la mobilisation par les méthodes conventionnelles avec une TRM plus importante (73). Le rattrapage par un prélèvement de moelle osseuse devrait être restreint à quelques rares conditions :
42
- Mobilisation pauvre réfractaire malgré l’usage des nouveaux agents. - Quand ceux-ci sont non disponibles.
- Ou en cas de présence de contre indications à un prélévement de CSH périphériques ou à la mobilisation.
Figure 12 : Algorithme pour le déclenchement de la 1re cytaphérèse selon le taux de cellules CD34 + dans le sang circulant dans le cas d'une mobilisation sous G-CSF seul. Les cas les plus fréquents sont représentés par des traits pleins, les cas moins fréquents par
43 En pratique :
Les arguments forts qui pourraient nous guider dans la prise de décision lors du pilotage stratégique de la procédure de mobilisation des cellules souches sont résumés ci-dessous :
Les enjeux d’un échec de mobilisation ou d’une mobilisation sous
optimale serait à l’origine de :
- Plus de jours de cytaphérèse
- Recours à un prélèvement de moelle osseuse - Inéligibilité à l’autogreffe
- Une source d’anxiété et de déception pour le patient.
- Un greffon pauvre pourrait causer une prise de greffe retardée, partielle ou une non prise.
- Des besoins transfusionnels importants - Des coûts élevés
Le régime idéal pour la mobilisation est celui qui :
- Permet un recouvrement d’un taux de neutrophile et de plaquettes adéquat
- Est sûr - Prédictible
- Dispose d’un taux d’un faible d’échec. - Est à toxicité limitée
- A un nombre de jours limités pour la cytaphérèse - A une contamination tumorale faible
44
Avantages et limites des stratégies mobilisatrices
Régimes Avantages Inconvénients
Facteurs de croissance - Simple
- Toxicité faible - Coût faible
- Haut risque d’échec - Richesse faible du greffon Facteurs de croissance +chimiothérapie - Effet anti-tumoral possible - Recueil riche en CSH - Toxicité - Coût élevé - Risque d’échec Facteurs de croissance+Plerixafor - Faible toxicité - Risque faible d’échec
- Recueil plus riche en CSH
- Coût élevé
- Toxicité spécifique du plerixafor.
Tableau 4 : Avantages et limites des stratégies mobilisatrices
Objectifs du recueil :
- ≥2x10.6 cellules CD34+/kg assure un minimum requis pour un prise de greffon.
- 5x10.6 cellules CD34+ serait le seuil requis pour un recouvrement rapide des plaquettes sanguines et serait associé à une évolution meilleure.
Facteurs affectant le recueil des cellules CD34+
En rapport avec le patient En rapport avec la procédure
- Age - Sexe ?
- Régimes mobilisateurs choisis - Infiltration de la moelle osseuse - Diabète - Nombre de lignes thérapeutiques et traitement préalable : - Alkylants, Lenalidomide, Fludarabine, Radiothérapie
- Certains facteurs affectent l’efficience de la collection des CSH :
- voie veineuse centrale
- matériel séparant les cellules - hématocrit
- Volume sanguin utilisé.
45
Quels régimes mobilisateurs ?
Une comparaison « head to head” entre une mobilisation par G-CSF versus Chimiothérapie+GCSF :
- Les cellules CD34+ sont plus élevées lors des chimiomobilisation - La toxicité et le temps de mobilisation sont significativement plus
élevés lors des chimiomobilisation.
- Les taux d’échec de mobilisation et ou mobilisation pauvre sont plus importante dans les mobilisations par G-CSF seul
- L’évolution clinique est la même pour les deux régimes. Quelle place pour Plerixafor ?
- Efficacité démontrée dans des essais phase I, II et III (75). - Safety et sécurité démontrée
- Un taux de succès des mobilisations des cellules CD34+ plus élevé. - La stratégie préemptive reste la plus efficience en cas d’utilisation du
Plerixafor Front line avec un taux d’échec qui passe de 19% dans le bras sans Plerixafor versus 1% dans le bras Plerixafor (76).
Les algorithmes sont-ils suffisants pour guider la décision ? - Un algorithme est l’équivalent d’un tableau de bord de l’autogreffe - Cependant, il ne permet pas une anticipation en amont de la
cytaphérèse
- Nécessité d’une concertation entre les hématologistes et les médecins de la thérapie cellulaire pour adopter une stratégie adaptée au contexte médico-économique de notre pays.
- La nécessité d’une injection tard le soir pour la stratégie guidée par le taux des cellules CD34+ périphériques.
46
Une stratégie basée sur l’identification personnalisée du risque de
chaque patient qui bénéficiera d’une autogreffe de cellules souches périphériques dans le cadre du traitement intensif de sa maladie :
- Utilisation du score pPM ou S-pPM va permettre de guider la décision et d’envisager d’intégrer le Plerixafor dans la stratégie de mobilisation afin de garantir le maximum de chances pour réussir une mobilisation efficiente.
- L’emploi du Plerixafor s’est révélé moins coûteux que la mobilisation basée sur la chimiothérapie+GCSF dans une étude de Shaughnessy et al. (77).
Tableau 6 : Comparaison des coûts de la mobilisation par Perixafor/GCSF et Chimiothérapie/G-CSF
47
48
La greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues (ASCT) reste le « le standard of care » de certaines hémopathies malignes, notamment le myélome multiple (MM) et les lymphomes. Divers changements dans le domaine au cours de la dernière décennie, notamment l'utilisation fréquente de l’ASCT en Tandem dans le MM, l'avènement de nouvelles thérapies pour le traitement du MM et lymphome, et l'ajout de nouvelles techniques de mobilisation des cellules souches, ont conduit à la nécessité de réévaluer les stratégies actuelles de mobilisation des cellules souches. Les échecs de mobilisation avec les stratégies traditionnelles sont courants et sont responsables des retards dans le traitement et une augmentation des coûts avec une sur-utilisation des ressources. Récemment, plusieurs essais randomisés ont démontré que l’utilisation du Plerixafor selon des stratégies bien codifiées et adaptées au risque individuel de chaque patient réduisaient considérablement les taux d'échec de la mobilisation, mais la méthode idéale pour optimiser les rendements de cellules souches et minimiser les coûts associés à la collecte n'est pas encore été uniformisée.
A travers notre travail, nous avons voulu mettre en exergue les efforts déployés par nos équipes afin de permettre aux patients de profiter d’une thérapeutique dont les bénéfices ne laissent aucun doute à l’heure actuelle et dont les thérapies innovantes ne peuvent prendre toute la place, et aussi souligner le manque à gagner en adoptant des stratégies innovantes et dynamiques, basées sur une évaluation globale du risque du patient, selon des méthodes scientifiques et objectives, en se basant sur une score prédictif des mobilisateurs pauvres et l’intégrer dans une stratégie pilotée grâce aux recommandations internationales en vigueur, notamment le dosage des cellules CD34+ dans le sang périphérique afin d’optimiser l’usage du Plerixafor et l’administrer « in time ».
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61
Introduction : L’enjeu de réussir une autogreffe de cellules souches chez
les patients d’hématologie, impose de prendre toutes les dispositions afin d’épargner aux patients la perte d’un outil thérapeutique incontournable jusqu’à présent dans certaines hémopathies malignes en première ou seconde ligne en fonction de la pathologie sous-jacente, et également d’épargner du temps et des ressources humaines et matérielles considérables en optimisant la prise en charge en amont de tous les facteurs de risques potentiels et définissant une