Tissus périphériques
B. Différents stades d'évolution d'un adénocarcinome selon la classification TNM. Stade T1:
Tumeur localisée de la prostate. Stade T2: Tumeur disséminée en plusieurs foci tumoraux. Stade
T3: Tumeur envahissant les vésicules séminales. Stade T4: Tumeur invasive au niveau des organes
périphériques: vessie, rectum. Stade N: Adénopathie régionale avec atteinte des ganglions lymphatiques. Stade M: formation de métatstases à distance, majoritairement au niveau des os.
Epithélium
sain intra-épithélialeNéoplasie
Carcinome
invasif Métastases
Désorganisation des
structures Perte de la lame basale Migration des cellules
Vésicules séminales Ganglions lymphatiques Tumeur primitive Rectum Prostate A B N M Métastases osseuses
des variations des taux d’hormones stéroïdes intra-prostatiques, des voies de communication nerveuses ou des réponses inflammatoires (Untergasser et al., 2005).
La formation d’un adénocarcinome et son évolution se déroulent en plusieurs étapes (figure
n°32). De nombreux arguments suggèrent que les néoplasies intra-épithéliales prostatiques
(PINs) sont des précurseurs des adénocarcinomes. La mise en place des PINs se traduit par une désorganisation des structures des unités prostatiques. En fonction de leur architecture et de leur aspect cytologique, elles sont classées en PINs de bas (LG : Low Grade) et haut grade (HG : High Grade) (Joniau et al., 2005). Les PINs de haut grade seraient une transition entre les PINs de bas grade et les carcinomes invasifs (Abate-Shen and Shen, 2000; Bostwick and Qian, 2004). En effet, les PINs se retrouvent surtout dans les zones périphériques de la prostate à proximité des formes invasives des adénocarcinomes. De plus, l’apparition des PINs de haut grade précède très fréquemment la formation d’un carcinome dans les dix années qui suivent, ce qui est cohérent avec l’idée d’une progression de la pathologie. Ces affections sont retrouvées beaucoup plus fréquemment et de façon plus prononcée dans une prostate tumorale que dans une prostate saine. Les HGPINs peuvent présenter une atteinte de la couche des cellules épithéliales basales à l’identique de ce qui est observé pour les carcinomes invasifs. Ces deux types de lésions présentent les mêmes altérations de marqueurs de différenciation. Enfin, elles partagent aussi des anomalies chromosomiques identiques. Néanmoins, à l’inverse des adénocarcinomes, les PINs n’affectent pas la lame basale et ne sont pas à l’origine d’une élévation du taux de PSA sanguin. La perte de la lame basale est en effet une caractéristique des carcinomes invasifs. Ces derniers présentent une très forte prolifération des cellules épithéliales basales et luminales ce qui se traduit par un taux élevé de PSA dans le sang. Les cellules cancéreuses peuvent ensuite évoluer vers un stade encore plus agressif capable d’envahir les tissus périphériques, notamment les vésicules séminales mais aussi la vessie ou le rectum (Wittekind et al., 2002). Le stade ultime des tumeurs prostatiques se traduit par la formation de métastases. Elles sont associées à une perte d’adhérence des cellules entre elles et à la matrice extra-cellulaire, un passage dans le système lymphatique ou sanguin et une recolonisation de tissus périphériques tels que les ganglions lymphatiques, les os ou encore le cerveau (Salvati et al., 2005; Tantivejkul et al., 2004; Zeng et al., 2005).
Lorsqu’une tumeur de la prostate est localisée et qu’elle n’a pas envahi les ganglions et les tissus périphériques, la prostatectomie radicale reste le traitement curatif le plus efficace. Cette opération consiste à enlever non seulement la prostate mais aussi les vésicules séminales après avoir vérifié l’absence d’extension du cancer. Les praticiens essaient de
préserver les nerfs érecteurs qui passent au contact de la prostate afin de diminuer le risque d'impuissance post-opératoire. Un autre soin utilisé dans le cas de cancers localisés ou peu invasifs est la radiothérapie. On discerne la radiothérapie externe pour laquelle le rayonnement produit par une source externe est focalisé sur la zone tumorale et la curiethérapie qui consiste en l’introduction de sources radioactives au cœur même de la zone tumorale. Cette dernière technique présente beaucoup moins d’effets secondaires que la radiothérapie externe responsable de lésions du système digestif et urinaire. De plus, la curiethérapie autorise une plus grande précision dans le ciblage de la zone à irradier.
L’hormono-sensibilité du cancer de la prostate est connue depuis de nombreuses années (Huggins and Hodges, 1972). Le traitement hormonal est utilisé chez les patients dont le cancer s'étend au-delà des limites de la prostate y compris au stade métastatique, ou a récidivé après un traitement initial. Il peut cependant être également utilisé dans certains cas, en cas de cancer localisé à la prostate, pour diminuer le volume de la prostate et obtenir une synergie avec un autre mode de traitement (avant chirurgie ou radiothérapie) ou à titre palliatif chez des patients très âgés. Ce traitement consiste à inhiber la synthèse et l’action des androgènes. Ce traitement peut consister en une castration physique qui se traduit par une orchidectomie bilatérale (ablation des testicules) ou de la pulpe testiculaire (pulpectomie). Cette opération est surtout pratiquée dans le cas de métastases au niveau des testicules ou encore dans les situations d’urgence nécessitant une baisse rapide du taux d’androgènes. Le traitement avec des anti-androgènes est couramment utilisé. Il peut s’agir d’anti-androgènes stéroïdiens tels que l’acétate de cyprotérone qui entre en compétition avec la DHT au niveau périphérique et qui joue aussi un rôle au niveau central en bloquant la sécrétion de la LH hypophysaire. Les anti-androgènes non-stéroïdiens (flutamide, bicalutamide, nilutamide) agissent eux, au niveau périphérique en bloquant l’action des androgènes, y compris ceux d’origine surrénalienne. L’action des anti-androgènes est de plus associée à un traitement par des analogues de la LHRH, qui par une stimulation continue des cellules gonadotropes, induisent un arrêt de sécrétion de la LH. De nouvelles molécules antagonistes de la LHRH sont également efficaces grâce à un blocage direct des récepteurs au niveau de l’hypophyse. Enfin, l’administration d’œstrogènes a été un traitement fréquemment employé pendant de nombreuses années. Ils ont en effet la capacité de supprimer la sécrétion de la LH, d’inhiber la 5α-réductase et possèdent une action toxique à forte dose au niveau cellulaire (Carruba et al., 1996). Cependant, ils présentent des effets secondaires notamment au niveau des risques cardiovasculaires (Cox and Crawford, 1995). Néanmoins, si le taux initial de réponse à l’hormonothérapie est d’environ 80% avec une disparition rapide des douleurs et une
diminution du PSA, ce traitement n’est efficace que durant 18 à 24 mois (Goktas and Crawford, 1999; Harris and Reese, 2001). Les patients développent ensuite une hormono-résistance au cours de laquelle les cellules cancéreuses prolifèrent même en l’absence d’androgènes. Des traitements de seconde ligne ne produisent une réponse que dans 25% des cas mais leur efficacité n’est que de quelques mois (Goodin et al., 2002). La chimiothérapie est utilisée dans le cancer de la prostate quand celui-ci a évolué avec une extension extraprostatique et qu'il ne répond plus au traitement hormonal. La chimiothérapie diminue la croissance tumorale et peut diminuer les douleurs liées au cancer mais ne prolonge pas la durée de vie.
A ce stade, les cellules tumorales utilisent des voies alternatives qui autorisent leur survie et leur croissance. Ces mécanismes feront l’objet de la deuxième partie de ce chapitre.
B. Aspects moléculaires associés à l’hormono-résistance du cancer de la