Autres partenaires de AR

Dans ce chapitre, nous venons de présenter un certain nombre de co-régulateurs du récepteur des androgènes et le mode d’action de ces protéines. Nous avons vu que l’interaction de AR avec ses partenaires, peut moduler son activité de facteur de transcription par la mise en jeu de différents mécanismes (figure n°27). De plus, ces modulations peuvent être de nature à activer ou plutôt à réprimer son pouvoir transcriptionnel. Il faut toutefois noter que ce chapitre n’est pas une revue exhaustive des co-régulateurs de AR. De nombreuses autres protéines

Figure n°28: Liste non exhaustive de protéines interagissant avec AR.

ARA, AR-associated protein; AES, amino-terminal enhancer of split; ANPK, AR-interacting nuclear protein kinase; ARIP4, AR-interacting protein 4; ARNIP, AR N-terminal interacting protein; ARR19, androgen receptor corepressor-19 kDa; ART-27, AR trapped clone 27; ATF2, activation transcription factor 2; BAF57, BAG-1L, BAG-1 long; BRG1 associated factor 57; BRCA1, breast cancer susceptibility gene 1; CAK, CDK activating kinase; CARM1, coactivator-associated arginine methyltransferase 1; CBP, CREB-binding protein; DAX1, dosage-sensitive adrenal hypoplasia congenita critical region on the X chromosome, gene 1; Daxx, death domain associated protein; E6-AP, E6-associated protein; ERM, ets family member; ERα, estrogen receptorα, FHL2, four and a half LIM-only protein 2; G9a, histone H3 lysine 9 methyltransferase G9a; GAPDH, glyceraldehyde phosphate dehydrogenase; GR, glucocorticoïd receptor; HBO1, histone acetyltransferase binding to the origin recognition complex 1; HDAC1, histone deacetylase 1; HMG-1/2, high mobility group 1/2; HSPs, heat shock proteins; GRIP1, glucocorticoid receptor-interacting protein 1; N-CoR; nuclear receptor corepressor; OCT1/2, octamer transcription factors 1/2; PAK6, p21-activated kinase 6; pCAF, p300/CBP associated factor; PDEF, prostate derived Ets factor; PIAS, protein inhibitor of activated STA3; PTEN, phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10; RanBPM, Ran binding protein in microtubule organising centre; Rb, retinoblastoma protein; RIP140, receptor interacting protein 140 kDa; SF1, steroidogenic factor 1; SHP, short heterodimer partner; Smad, human Sma and Mad homolog; SNURF, small nuclear RING finger protein; SP1, specific protein 1; SRC, steroid receptor co-activator; SRY, sex determining region Y; SWI/SNF, switch/sucrose nonfermenting; TFII, transcription factor II; TGIF, 5'TG3' interacting factor; TIF2, transcriptional intermediary factor 2; Tip60; Tat-interactive protein 60 kDa; TR4, testicular orphan receptor 4; TRAM1, thyroid hormone receptor activator molecule; Ubc9, ubiquitin-conjugated enzyme homologue; Ydj1, yeast DNAJ 1.

ARA 24, ART-27, BRCA1, CAK, Cycline E, TFIIH, Rb

AES

ARNIP, GAPDH, TFIIF

ANPK, ARIP3, ARIP4, PDEF, PIAS1, SNURF, Ubc9

ARR19, calreticuline, Cycline D1, PIASy, PTEN, RelA, SRY, TGIF

ATF2, c-jun, GR, OCT1/2, SF1

ARA 54, ARA 55, β-caténine, TIF2, Tip60

DAX-1, RIP140

BAG-1L, Cdc37, HSPs, SP1, Ydj1p

ARA70,ARA160, ARA267, caveoline-1, CBP, FHL2, GRIP1, RanBPM, Smad3, SRC1, TRAM-1

ARA67, cycline D1, Daxx, ERM, HBO1, hRad9, N-CoR, PAK6, SHP, Smad4, TR4

ERα, filamine A, supervilline

BAF57, CARM1, E6-AP, G9a,

HMG-1/2, pCAF, SWI/SNF

Akt, HDAC1, p53

Interaction avec le domaine

N-terminal de AR ^{Interaction avec le domaine} C-terminal de AR

Interaction avec le domaine DBD-Hinge de AR

Interaction avec plusieurs

domaines de AR ^{Interaction avec des domaines} non déterminés de AR

Domaine de transactivation ^{Domaine de liaison à l'ADN} _{et région charnière} Domaine de liaison du ligand

interagissant avec AR et modulant sa capacité à activer la transcription ont en effet été identifiées (figure n°28).

La plupart des études réalisées et citées précédemment ont été menées dans un contexte de cellules isolées, clonées et la plupart du temps tumorales. De plus, les outils utilisés tels que la transfection massive de plasmides codant pour l’ensemble de ces acteurs ou encore l’utilisation de gènes rapporteurs synthétiques ne traduit pas toujours les équilibres protéiques intra-cellulaires ou le contexte des promoteurs naturels. Plusieurs rapports mentionnent en effet des résultas différents en fonction des méthodes utilisées comme nous l’avons souligné. Des techniques plus récentes telles que l’immunoprécipitation de chromatine représentent de nouvelles approches plus physiologiques pour ce qui est du contrôle de l’activité transcriptionnelle de AR au niveau même de l’ADN et ouvrent de nouveaux concepts sur la dynamique des interactions protéiques. Le modèle animal, permettant entre autre l’invalidation ciblée d’acteurs clefs, est un outil qui intègre la signalisation androgénique non plus à l’échelle cellulaire mais à l’échelle du tissu et de l’organisme tout entier. Ainsi, il permet d’appréhender de façon plus large et physiologique la portée des interactions entre AR et ses partenaires sur l’étendue de l’action des androgènes.

Les mécanismes d’action décrits dans cette étude pour le récepteur des androgènes ne s’appliquent pas de façon systématique aux autres récepteurs stéroïdiens. En effet, si la régulation de la transcription dépendante des hormones stéroïdes semble être basée sur un schéma général, chacun des récepteurs est régulé spécifiquement par des partenaires qui lui sont propres. Ainsi, certains activateurs de AR pourront se comporter comme des co-répresseurs pour un autre récepteur stéroïdien ou inversement. De plus, la distribution tissulaire et l’affinité relative des co-régulateurs pour certains récepteurs sont à la base de la spécificité de réponse aux différents ligands.

Enfin, il faut aussi mentionner l’implication de ces partenaires dans certaines pathologies associées au récepteur des androgènes. Cet aspect sera abordé plus en détail dans la troisième partie de cet exposé.

III. Implication des androgènes dans la physiopathologie.

Dans la première partie de cette étude, nous avons pu apprécier le rôle clef des androgènes dans un certain nombre de processus physiologiques. Ces hormones sont en effet largement impliquées dans les différents stades du développement mais sont aussi nécessaires au maintien de grandes fonctions de l’organisme et en particulier la fonction reproductrice mâle. Le récepteur des androgènes est l’acteur central de la signalisation androgénique puisqu’il est le médiateur qui établit la connexion fonctionnelle entre le signal hormonal et la réponse cellulaire. Ainsi, des anomalies de structure du récepteur des androgènes ou encore les dérégulations de son mode de fonctionnement sont associées à diverses pathologies. Dans ce chapitre, nous aborderons les causes et les conséquences des syndromes de l’insensibilité aux androgènes (AIS), de la maladie de Kennedy et du cancer de la prostate. Si les désordres à l’origine des AIS et de la maladie de Kennedy sont désormais assez bien connus, ceux à l’origine du cancer de prostate présentent un caractère multiple et non exclusif. De plus, il existe aussi une grande complexité des dérégulations impliquées dans son évolution. Nous tacherons ainsi dans un deuxième temps d’appréhender le cancer de la prostate sur un plan moléculaire pour mieux évaluer la complexité de cette pathologie.