La stéaroyl-CoA désaturase 1 (SCD1)

L’enzyme SCD1 catalyse la désaturation de l’acide palmitique (C16 :0) et stéarique (C18 :0) en acide palmitoléique (C16 :1) et oléique (C18 :1) respectivement. Quatre isoformes de SCD existent mais seule l’isoforme 1 est retrouvée dans le foie (Ntambi et al., 1988). Des souris SCD1 knockout global (Ntambi et al., 2002) et spécifique au foie ont été générées (Miyazaki et al., 2007) afin de déterminer l’importance de cette enzyme dans la lipogenèse.

Les souris sont minces et présentent un défaut dans la biosynthèse des lipides et plus particulièrement des TG. La lipogenèse n’est donc plus induite et les souris sont protégées de la résistance à l’insuline et de l’obésité induite par un régime riche en sucre.

Peu de choses sont connues sur la régulation post-traductionnelle de SCD1. Cependant, son expression est régulée de manière transcriptionnelle en fonction des conditions nutritionnelles. Le régime riche en sucre, l’insuline et le cholestérol sont des effecteurs positifs de la transcription de SCD1 (Mauvoisin and Mounier, 2011).

Les AG néosynthétisés peuvent être le substrat d’enzymes produisant différentes entités. En effet, ils peuvent former des esters de cholestérol, des céramides, des phospholipides et des triglycérides (Figure 11).

En période postprandiale, l’excès de glucose permet la production, entre autres, d’AG. Les AG sont stockés dans des gouttelettes lipidiques hépatiques sous forme de TG ou exportés hors du foie vers le tissu adipeux ou autres tissus extrahépatiques grâce aux particules VLDL.

b) Synthèse des triglycérides

Les longues chaînes d’acyl-CoA issues de la lipogenèse de novo peuvent être estérifiées sur le glycérol pour former des glycérolipides. La biosynthèse des triglycérides s’effectue principalement dans le reticulum endoplasmique. Trois étapes conduisent à la fixation de 3 molécules d’acyl-CoA sur le glycérol-3P.

La première étape est catalysée par la glycérol-3P acyltransférase (GPAT) et estérifie un acyl- CoA sur le premier carbone du glycérol-3P pour former l’acide lysophosphatidique (LPA). Le LPA donne ensuite des phospholipides ou des TG (Figure 11).

Il existe quatre isoformes de la GPAT. Elles sont toutes exprimées dans le foie mais ont des localisations subcellulaires différentes. Les GPAT1 et 2 sont localisées au niveau de la membrane mitochondriale externe alors que les isoformes 3 et 4 sont localisées dans le

reticulum endoplasmique (Lewin et al., 2004) (Gimeno and Cao, 2008). GPAT1 joue un rôle

primordial dans la biosynthèse des triglycérides puisqu’une diminution de l’expression de ses ARNm dans le foie de souris ob/ob réduit la biosynthèse de triglycérides et, par conséquent, améliore les désordres métaboliques (Xu et al., 2006).

L’étape suivante consiste à estérifier un autre acyl-CoA sur le carbone 2 du LPA pour former l’acide phosphatidique (PA) (Figure 11). Cette réaction est catalysée par l’acylglycérol phosphate acyltransférase (AGPAT).

Afin de former le TG, le PA doit être déphosphorylé pour donner du DAG. La déphosphorylation est catalysée par une famille de protéines appelée Lipine.

Le DAG néosynthétisé est pris en charge par la diacylglycérol acyltransférase (DGAT), enzyme limitante, afin de former le TG (Figure 11).

Au niveau hépatique, les TG sont stockés sous forme de gouttelettes lipidiques dans le cytoplasme ou exportés hors du foie sous forme de VLDL.

c) Sécrétion des VLDL

Le foie secrète les TG sous forme de particules VLDL qui les distribuent vers les tissus périphériques comme le muscle squelettique, cardiaque et les tissus adipeux.

Les VLDL produits sont constitués d’un core de lipides neutres (particulièrement des TG) entouré d’un manteau hydrophile (monocouche de phospholipides). Chaque particule de VLDL est stabilisée par une seule protéine clef structurale : l’apolipoprotéine (apo). L’apo B100 est la protéine majeure mais il existe, dans ces mêmes particules, l’apoCI, l’apoCII, l’apo CIII et l’apoE.

La biosynthèse des VLDL s’effectue dans la lumière du RE et est réalisée en deux étapes (Rustaeus et al., 1999). Elle débute par la translocation de l’Apo B100 nouvellement synthétisée à travers la membrane du reticulum.

Au cours de cette étape, l’Apo B100 est partiellement lipidée pour former une pré-particule VLDL. Dans un même temps, des particules riches en TG sans apoB sont produites. Cette étape est facilitée par l’enzyme microsomal triglyceride transfer protein (MTP). La MTP présente 3 domaines : un site de fixation pour l’ApoB 100, un domaine pour le transfert lipidique et un domaine d’interaction membranaire (Hussain et al., 2003).

La deuxième étape de la formation des VLDL consiste en la fusion des pré-particules de VLDL avec les particules riches en triglycérides présentes dans le cytosol pour former des particules de VLDL matures exportées vers le tissu adipeux (Tiwari and Siddiqi, 2012).

Conclusion

Au cours du jeûne, le foie maintient une glycémie constante en mobilisant, dans un premier temps, les réserves de glycogène (glycogénolyse). En réponse à un jeûne prolongé, le foie synthétise de novo du glucose (néoglucogenèse). Concernant le métabolisme lipidique, lorsque les concentrations en glucose sont basses, le foie capte les AG provenant de la lipolyse du tissu adipeux. Ces AG sont oxydés afin de fournir l’énergie et les cofacteurs nécessaires à la néoglucogenèse. Ils sont également précurseurs de la cétogenèse.

A l’état nourri, le glucose entre dans le foie puis est phosphorylé par la glucokinase en G6P. Cette étape permet la séquestration du glucose dans l’hépatocyte. Le G6P, peut être dirigé vers différentes voies telles que la glycogénogenèse, la glycolyse, la voie de biosynthèse des hexosamines et la voie des pentoses phosphates. A l’état nourri, le glucose en excès produit l’acétyl-CoA permettant la biosynthèse des AG par la lipogenèse. Ces AG néosynthétisés sont estérifiés sous forme de TG, stockés sous forme de gouttelettes lipidiques au niveau du foie ou exportés par les VLDL.

Le métabolisme glucido-lipidique est sous le contrôle des hormones pancréatiques. A jeun, le glucagon induit l’expression des gènes impliqués dans la néoglucogenèse et inhibe celle des gènes codant les enzymes impliquées dans l’utilisation du glucose. De plus, le glucagon favorise le catabolisme des AG et inhibe la lipogenèse. L’insuline, quant à elle, est produite en réponse à la prise alimentaire. Elle active la transcription des gènes codant les enzymes impliquées dans l’utilisation du glucose et inhibe celles impliquées dans la biosynthèse du glucose. D’autre part, elle favorise la biosynthèse des AG et des TG et bloque leur utilisation.

Dans la deuxième partie de ce manuscrit, nous nous intéresserons à une enzyme clef de l’utilisation du glucose : la glucokinase.

Figure 12 : Représentation de l’activité de la GK et des hexokinases en fonction des

concentrations en glucose.

L’activité de la GK augmente en corrélation avec l’augmentation des concentrations en glucose (surtout en concentration physiologique, environ 5 mmol.L-1_{). C’est pourquoi la}

glucokinase présente une cinétique sigmoide à l’inverse des hexokinases qui présente une cinétique en hyperbole.

II. La Glucokinase

La glucokinase (GK, hexokinase IV) appartient à la famille des hexokinases (EC 2.7.1.1). Elle catalyse la première étape du métabolisme du glucose en le phosphorylant en G6P. Bien qu’initialement décrite dans le foie, la GK est également exprimée dans les cellules β pancréatiques, les neurones, l’hypophyse et les cellules entéro-endocrines K et L.