UDP Glc N AcMétabolisme
C. La voie de biosynthèse des hexosamines 1 Généralités
2. O-GlcNAcylation et cancer
Augmentation des niveaux de O-GlcNAcylation et d’OGT dans les cellules cancéreuses
Comme pour le cerveau, la caractéristique principale des cellules cancéreuses est la consommation excessive de glucose et de glutamine. Le glucose et la glutamine étant deux substrats de la voie de biosynthèse des hexosamines, les cellules cancéreuses augmentent leur production d’UDP-GlcNAc, substrat de l’OGT.
Ainsi, une augmentation des niveaux de O-GlcNAcylation est observée dans plusieurs types de cancers comme le cancer du sein (Caldwell et al., 2010), du poumon, du colon (Mi et al., 2011), du foie (Zhu et al., 2012), du pancréas (Ma et al., 2013) et de la prostate (Lynch et al., 2012) suggérant que l’hyper O-GlcNAcylation précède ou accompagne l’émergence tumorale et contribue à la transformation cellulaire.
L’augmentation de la O-GlcNAcylation est due tout ou en partie à une augmentation de l’expression de l’OGT et à une élévation des concentrations d’UDP-GlcNAc pour les raisons invoquées plus haut. Dans les régions cancéreuses, une augmentation de O-GlcNAcylation de plus de 30 protéines et de l’OGT est observée (Champattanachai et al., 2013). Inversement, une inhibition de l’OGT induit une réduction de la prolifération cellulaire, de l’invasion, de la migration et une diminution de la croissance tumorale (Caldwell et al., 2010).
Un grand nombre de facteurs de transcription et suppresseurs de tumeurs, ayant un rôle dans la progression tumorale sont O-GlcNAcylés comme par exemple c-myc (Chou et al., 1995a) ou Sp1 (Dauphinee et al., 2005). De même, le suppresseur de tumeur HIC1 est O-GlcNAcylé, la O- GlcNAcylation affectant sa dimérisation et son activité (Lefebvre et al., 2004).
Rôle de la O-GlcNAcylation sur les propriétés des cellules cancéreuses
L’étude de l’effet d’un siOGT sur la prolifération, l’adhésion et la migration de cellules cancéreuses a fait l’objet d’une publication jointe en annexe.
Steenackers, A., Olivier-Van Stichelen, S., Baldini, S.F., Dehennaut, V., Toillon, R.-A., Le Bourhis, X., El Yazidi-Belkoura, I., and Lefebvre, T. (2016). Silencing the Nucleocytoplasmic O- GlcNAc Transferase Reduces Proliferation, Adhesion, and Migration of Cancer and Fetal Human Colon Cell Lines. Front. Endocrinol. 7, 46.
Dans cette étude, nous reportons que l’extinction de l’OGT diminue la prolifération, la survie cellulaire, l’adhésion et la migration dans des lignées cellulaires non pathologiques (CCD841CoN) et cancéreuses (HT29 et HCT116). L’extinction de l’OGT désorganise également les réseaux de microfilaments et de microtubules dans les CCD841CoN même si les niveaux d’actine et de tubuline ne sont pas affectés.
Figure 36: Quelques exemples illustrant le lien entre O-GlcNAcylation et cancérisation.
Les signaux oncogéniques activent l’OGT grâce aux voies PI3K/Akt et MAPK/Erk. L’OGT activée,
O-GlcNAcyle un certain nombre de facteurs impliqués dans l’émergence tumorale. La O-
GlcNAcylation de Snail1 induit la répression de la E-cadhérine et l’invasion métastatique consécutive. La O-GlcNAcylation de c-myc et NF-KB augmente la survie et la prolifération cellulaire. PFK1 O-GlcNAcylé est moins actif, le métabolisme des cellules cancéreuses est orienté vers la voie des pentoses phosphates.
Abréviations : PI3K : phosphoinositide-3-kinase, MAPK : mitogen-activated protein kinase, Erk : extracellular signal-regulated kinase, OGT : O-GlcNAc transférase, NF-KB : nuclear factor-kappa B, PFK :
Cette étude renforce l’idée que l’OGT intervient dans les processus de cancérisation mais également sur les propriétés biologiques des cellules normales.
La O-GlcNAcylation affecte des protéines intervenant dans la mobilité cellulaire. En ce sens, l’augmentation des niveaux de O-GlcNAcylation diminue les niveaux de E-cadhérine (glycoprotéine responsable des jonctions d’adhérence) et augmente les niveaux de certaines MMPs (métalloprotéinase matricielle), protéases dégradant les composants de la matrice extracellulaire (Lynch et al., 2012; Zhu et al., 2012).
Dans les cellules cancéreuses, l’invasion cellulaire est favorisée par la O-GlcNAcylation de la protéine cofiline intervenant dans la mobilité cellulaire (Huang et al., 2013) et par celle de Snail1, répresseur transcriptionnel de la E-cadhérine, stabilisé par O-GlcNAcylation (Park et al., 2010). NF-KB, stabilisé par O-GlcNAcylation confére aux cellules une propriété anti- apoptotique (Ma et al., 2013) (Figure 36).
Relation entre la O-GlcNAcylation et les voies de signalisation induisant la prolifération L’augmentation de l’expression de l’OGT dans les cellules cancéreuses est due, entre autres, à l’activation de deux voies : la voie PI3K/Akt et la voie MAPK/Erk puisque l’inhibition de PI3K ou d’Akt diminue les niveaux de O-GlcNAcylation (Zhang and Chen, 2015). L’augmentation des niveaux de O-GlcNAcylation régulée par la voie PI3K/Akt pourrait être due à la stabilisation de l’OGT par HSP90 (Sodi et al., 2015).
L’activation de la voie MAPK induit également une hausse des niveaux de O-GlcNAcylation et conduit à une augmentation de la migration cellulaire (Zhang et al., 2015) (Figure 36).
Exemple du rôle de la O-GlcNAcylation dans le shift métabolique des cellules cancéreuses Les cellules cancéreuses reprogramment leur métabolisme cellulaire afin de générer des molécules telles que l’ATP, les nucléotides, les lipides et les équivalents réducteurs nécessaires à leur prolifération. Ainsi, la O-GlcNAcylation de PFK1, enzyme clef de la glycolyse, diminue son activité et redirige le flux de glucose vers la voie des pentoses phosphates conférant un avantage sélectif de croissance aux cellules cancéreuses. In vitro, le blocage de la O- GlcNAcylation de PFK1 réduit la prolifération cellulaire et empêche la formation tumorale (Yi et al., 2012) (Figure 36).
Figure 37 : Régulation hormonale de la voie de l’insuline en fonction de l’état nutritionnel.
A jeun, le pancréas sécrète du glucagon qui stimule la néoglucogenèse en augmentant l’activité de CREB. La PKA phosphoryle CREB qui induit la transcription des gènes impliqués dans la néoglucogenèse renforcée par la O-GlcNAcylation de CRTC2, coactivateur de CREB. Après un repas, l’insuline se fixe sur son récepteur qui s’autophosphoryle et active la voie par cascade de phosphorylations dont Akt est un des chaînons. Akt activé permet la translocation des transporteurs GLUT4 à la membrane, la phosphorylation de GSK3β et, par voie de conséquence, l’activation de la glycogène synthase et la phosphorylation de FOXO qui est alors séquestré dans le cytoplasme : la néoglucogenèse est inactivée.
Abréviations : PKA : protein kinase A, OGT, O-GlcNAc transférase, CRTC2 : CREB- regulated transcription coactivator 2, CREB : cyclic AMP-responsive element-binding protein, PGC : peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator, FOXO : forkhead box O, IRS : insulin receptor substrate, PI3K : phosphoinositide-3-kinase, PDK : phosphoinositide-dependent kinase, GSK : glycogen
Par conséquent, les cellules cancéreuses présentent une augmentation de l’expression de l’OGT et des niveaux globaux de O-GlcNAcylation. La O-GlcNAcylation module les propriétés des cellules cancéreuses en favorisant la prolifération, la survie cellulaire, l’adhésion et la migration cellulaire. Elle intervient également dans le shift métabolique des cellules tumorales indispensable pour leur prolifération.