Régulation post-traductionnelle de la FAS

La régulation transcriptionnelle de la FAS ne permet pas de répondre de manière quasi immédiate aux besoins. Afin de modifier rapidement son activité en fonction des conditions, la FAS est régulée de manière post-traductionnelle et peut être activée ou inactivée sans pour autant que sa quantité au niveau protéique ne varie (Jin et al., 2010; Sabbisetti et al., 2009). Ainsi, l’activité de la FAS diminue pendant une dizaine de minutes après un traitement à l’insuline induisant la phosphorylation de CEACAM1 (carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1) et ré-augmente ensuite sans affecter les niveaux protéiques de l’enzyme (Najjar et al., 2005).

La FAS est phosphorylée sur des résidus de sérine et de thréonine dans des lignées cancéreuses humaines et de souris mais est phosphorylée sur des résidus de tyrosine uniquement chez l’homme.

La phosphorylation de la FAS dans les adipocytes et le foie est corrélée à une diminution de son activité. Dans le foie de pigeon à jeun, la FAS est phosphorylée et son activité est diminuée. Au contraire, la déphosphorylation de la FAS augmente de plus de 20 fois son activité (Qureshi et al., 1975). Dans une lignée adipocytaire, les 3T3L1, la phosphorylation de la FAS par l’AMPK l’inactive (An et al., 2007).

En revanche, une étude réalisée sur une lignée cancéreuse du sein a montré que la FAS est tyrosine phosphorylée par HER2 (Human epidermal growth factor receptor 2) et que cette phosphorylation augmente son activité (Jin et al., 2010).

La FAS peut être également acétylée. L’acétylation des protéines joue des rôles divers comme la déstabilisation ou la modification de leur activité. Cependant, le rôle de l’acétylation sur l’expression ou l’activité de la FAS reste inconnu (Zhao et al., 2010).

D. Implications de la FAS dans le métabolisme hépatique et

dans l’émergence de pathologies

En plus de son rôle dans la sécrétion des VLDL, la FAS contribue largement au stockage des TG dans les gouttelettes lipidiques. Ce rôle varie en fonction des conditions nutritionnelles.

Chez des rats soumis à un régime standard, environ 10% des TG du foie proviennent de la lipogenèse alors que chez des rats soumis à un régime riche en graisses, la lipogenèse est inhibée, uniquement 1% des TG hépatiques provient de l’activité de la FAS (Delgado et al., 2009).

En revanche, dans des conditions pathologiques et en particulier dans les foies stéatosés, la part de la FAS dans la biosynthèse des TG est plus importante (Donnelly et al., 2005; Iizuka et al., 2006). Ce rôle de la FAS dans la stéatose hépatique et le développement de l’insulinorésistance est discuté en partie 4 de ce manuscrit.

En plus de l’implication de la FAS dans le développement de la stéatose hépatique, la dérégulation de son expression et de son activité sont des caractéristiques des cellules cancéreuses. Ce point a fait l’objet de la publication d’une perspective :

Baldini, S.F., and Lefebvre, T. (2016). O-GlcNAcylation and the Metabolic Shift in High-

Proliferating Cells: All the Evidence Suggests that Sugars Dictate the Flux of Lipid Biogenesis in Tumor Processes. Front. Oncol. 6:6.

En effet, une des caractéristiques des cellules cancéreuses est leur shift métabolique. Otto Warburg a observé que les cellules cancéreuses consomment plus de glucose et produisent plus d’acide lactique que les cellules non cancéreuses (Warburg, 1956). Les flux importants de carbone à travers la glycolyse aérobie fournissent un avantage pour la croissance des cellules tumorales (Gatenby and Gillies, 2004). Les cellules cancéreuses métabolisent le glucose à des niveaux excédant les besoins énergétiques en optant pour un métabolisme glycolytique plutôt qu’oxydatif. L’augmentation du flux glycolytique fournit à la tumeur une source d’énergie suffisante et des co-facteurs tel que le NADPH,H+ _{pour la synthèse, entre autres, des acides}

gras à travers la voie des pentoses phosphates. Les cellules tumorales profitent de la formation de l’acétyl-CoA issu du pyruvate de la glycolyse pour la synthèse des AG. Ces AG permettant de maintenir un flux constant de lipides pour la production des membranes cellulaires et pour la modification post-traductionnelle basée sur les lipides (lipidations, en particulier myristoylation, palmitoylation, c’est-à-dire les acylations).

En ce sens, les cellules cancéreuses présentent une surexpression de la FAS due à une augmentation de sa transcription, de sa traduction et de sa stabilité (Menendez and Lupu, 2007; Mounier et al., 2014).

Conclusion

La FAS est une enzyme hautement régulée ayant un rôle majeur dans la biosynthèse des AG. C’est une enzyme complexe constituée de deux sous-unités de sept activités chacune régulée de manière transcriptionnelle en fonction du glucose et de l’insuline principalement. Elle est également régulée de manière post-traductionnelle par phosphorylation et acétylation.

La régulation du métabolisme glucido-lipidique est très importante afin de maintenir l’homéostasie énergétique. Cependant, un dérèglement de ce métabolisme peut entraîner des désordres métaboliques. Les personnes diabétiques ou obèses présentent généralement une accumulation excessive d’AG au niveau du foie à l’origine de la stéatose hépatique.

IV. Physiologie de la stéatose hépatique

Depuis quelques années, la prévalence du diabète et de l’obésité ne cesse d’augmenter et atteint même des proportions épidémiques (James, 2008). Ces pathologies sont associées à des dysfonctionnements physiologiques dans l’ensemble de l’organisme.

Ces patients sont souvent atteints de stéatose hépatique correspondant à une accumulation anormale d’AG au niveau du foie. La stéatose hépatique appartient à un large éventail de pathologies hépatiques regroupées sous le nom de NAFLD (nonalcoholic fatty liver disease) affectant 70% des patients obèses ou atteints de diabète de type 2. Cette stéatose peut évoluer en NASH (nonalcoholic steatohepatitis), 20% des patients obèses ou diabétiques de type 2 en souffrent, caractérisée par un état inflammatoire prononcé, et peut conduire à plus long terme à la cirrhose. La différence entre les NAFLD et les NASH est la présence de facteurs inflammatoires circulants comme par exemple l’interleukine 6 (Tarantino et al., 2009).

Figure 24 : Mécanismes et voies métaboliques conduisant au développement de la stéatose

hépatique.

Les acides gras accumulés au niveau hépatique proviennent de trois sources différentes : l’alimentation, la lipolyse et la lipogenèse. La stéatose hépatique résulte d’un déséquilibre entre l’apport des acides gras et leur utilisation. En effet, ils sont β-oxydés au niveau de la mitochondrie ou estérifiés sous forme de triglycérides et exportés hors du foie. La stéatose peut provenir d’une augmentation de la lipolyse, de la lipogenèse et de l’apport en acides gras par l’alimentation et d’une diminution de la β-oxydation et de l’export des triglycérides.

Abréviations : ChREBP : carbohydrate responsive element binding protein, LXR : liver X receptor, SREBP : sterol response element binding protein, TG : triglycérides, VLDL : very low density lipoprotein.

L’augmentation de la prévalence de l’obésité dans le monde fait que la stéatose hépatique est devenue un problème de santé public majeur puisqu’elle peut évoluer rapidement en maladie sévère. Elle est également associée à des risques importants de développement de l’insulinorésistance, d’hypertension et de risques cardiaques.