Conclusion générale Bibliographie
B. Rôle du foie dans le contrôle du métabolisme à jeun 1 Régulation du métabolisme glucidique
2. Régulation du métabolisme lipidique
Contrairement aux glucides qui forment une famille relativement homogène, les lipides constituent quant à eux une famille très hétérogène. On connait aujourd’hui près d’un millier de lipides différents. Les lipides sont des composés comportant une chaîne aliphatique (formée de -CH2-) d’au moins 8 atomes de carbones. Quelques acides gras à chaîne très courte
font exception à la règle (exemple de l’acide butyrique en C4).
a) Les acides gras
Les acides gras (AG) ont des fonctions multiples et agissent au niveau métabolique, structural et signalétique. Ils sont les principaux constituants des membranes et les précurseurs de messagers cellulaires. De plus, ils constituent une source d’énergie indispensable pour l’organisme.
Ils sont principalement localisés au niveau du tissu adipeux où ils forment des réserves énergétiques. En raison de leur insolubilité dans l’eau, ils peuvent être stockés en grande quantité sans affecter l’équilibre osmotique et sans augmenter l’encombrement des réserves. D’ordinaire les acides gras sont monocarboxyliques, à chaine linéaire non ramifiée contenant un nombre pair d’atomes de carbones.
D’après la nomenclature, le carbone de la fonction carboxylique est le carbone 1 (C1). Le carbone de la fonction CH3 terminale est le carbone Cω.
Les AG peuvent être saturés (sans double liaison), monoinsaturés (une double liaison) ou polyinsaturés (plusieurs doubles liaisons)
Le nombre de carbones de la chaîne aliphatique détermine le type d’AG. Les AG à chaîne courte ont un nombre de carbones inférieur à 8, les AG à chaîne moyenne entre 8 et 12, les acides gras à chaîne longue entre 12 et 20 et les acides gras à chaîne très longue, un nombre de carbones supérieur à 20.
Comme pour le glucose, la disponibilité des AG varie en fonction du statut nutritionnel et hormonal. A jeun, les AG hépatiques proviennent de la lipolyse du tissu adipeux.
Figure 6 : Lipolyse du tissu adipeux et transport des acides gras dans l’hépatocyte.
Les triglycérides sont hydrolysés dans le tissu adipeux puis libérés dans la circulation sanguine où ils s’associent à l’albumine. A l’approche des membranes hépatocytaires, le complexe est dissocié et les acides gras entrent dans la cellule grâce à différents transporteurs. Une fois dans la cellule, les acides gras sont activés sous forme d’acyl-CoA et sont soit estérifiés soit oxydés.
Abréviations : TAG : triacylglycérols, ATGL : adipose triglyceride lipase, AGL : acides gras libres, DAG : diacylglycérol, HSL : hormono-sensitive lipase, MAG : monoacylglycérol, MGL : monoglycérol lipase, FATP : Fatty Acid Transport Proteins, FAT : Fatty Acid Translocase, FABP : Fatty Acid Binding Proteins,
b) Le captage des acides gras issus de la lipolyse
La lipolyse est une voie catabolique induisant la mobilisation de carburant métabolique en particulier des AG libres à partir du tissu adipeux pour les tissus périphériques non adipeux (foie, cœur, pancréas et muscle) où ils sont stockés sous forme de triglycérides (TG) ou β- oxydés.
Cette voie implique l’hydrolyse des triglycérides adipocytaires relarguant dans la circulation des AG libres et du glycérol. L’hydrolyse des triglycérides fait intervenir trois lipases (Figure 6).
L’adipose triglycéride lipase (ATGL) hydrolyse les TG en diacylglycérol (DAG) et permet la libération d’un AG.
Suite à cette première étape, le DAG est soit converti en monoacylglycérol (MAG) grâce à la monoglycérol lipase (MGL), soit complètement oxydé par l’action de la MGL suivie de celle de la lipase hormono-sensible (HSL) permettant le relargage respectivement d’un ou deux AG et du glycérol (Saponaro et al., 2015).
Les AG, insolubles en milieu aqueux, sont transportés dans la circulation sanguine en complexe avec l’albumine. Précédemment, il a été montré que les AG entrent par diffusion passive à travers la bicouche lipidique. Cependant, le groupe de Stremmel (Stremmel et al., 2001) a montré que l’entrée des AG dans la cellule est beaucoup plus complexe impliquant plusieurs étapes : la dissociation des AG de l’albumine, le transport à travers la membrane plasmique, la fixation à des protéines intracellulaires, leur activation sous forme d’acyl-CoA suivie de leur estérification ou de leur β-oxydation.
Les auteurs ont suggéré que les AG se présentent à la membrane complexés à l’albumine. Du fait de l’affinité très forte de la membrane pour les AG, lorsque le complexe AG/albumine s’en approche, il se dissocie. Les AG libérés peuvent diffuser passivement à travers la membrane (essentiellement les AG à chaîne courte) ou se lier aux protéines de transport membranaire : les cavéolines, les Fatty Acid Transport Proteins (FATPs), les Fatty Acid Translocase (FAT/CD36) et les Fatty Acid Binding Proteins (FABPs) (Glatz and van der Vusse, 1996) (Stremmel et al., 2001) (Figure 6).
Figure 7 : β-oxydation mitochondriale et cétogenèse.
Les acides gras à chaîne courte ou moyenne peuvent diffuser passivement dans la matrice mitochondriale et les acides gras à chaîne longue utilisent un système de transporteurs (CPT1/CPT2) pour le passage des deux membranes. Une fois dans la mitochondrie, les acides gras sont β-oxydés afin de fournir de l’acétyl-CoA. Ce produit peut, par la cétogenèse, fournir des composés utilisables comme source d’énergie par différents tissus et des cofacteurs nécessaires à la néoglucogenèse.
Abréviations : AGCL : acides gras à chaînes longues, ACS : acyl-CoA synthase, CPT1/2 : carnitine palmitoyltransférase 1/2, ATP : adénosine triphosphate, NADH,H+ : nicotinamide adénine
c) Activation des acides gras
Dans le cytoplasme, les AG sont activés par les acyl-CoA synthases (ACSs) sous forme d’acyl- CoA. Ce processus est indispensable pour le passage des AG à travers les membranes et l’entrée dans les organites. En effet, pour fournir de l’énergie, ils sont estérifiés dans le
reticulum endoplasmique ou oxydés dans la mitochondrie.
Les ACSs sont une famille d’enzymes catalysant l’addition du Coenzyme A sur des AG libres. Cette famille comporte 5 isoformes décrites qui différent par leur préférence en substrat (longueur des chaînes) et leur localisation. En effet, seules les isoformes 1, 4 et 5 sont exprimées au niveau du foie. Les isoformes 1 et 4 sont retrouvées au niveau du reticulum endoplasmique orientant les AG plutôt vers l’estérification alors que l’isoforme 5 mitochondriale oriente les AG vers la β-oxydation (Ellis et al., 2010) (Coleman et al., 2002).
d) Entrée des acides gras dans la mitochondrie, β-oxydation et cétogenèse
L’oxydation des AG hépatiques a un rôle majeur dans l’homéostasie glucido-lipidique. La β- oxydation est activée durant le jeûne, un exercice soutenu ou l’allaitement. Elle dégrade les acylCoA d’une part pour former des corps cétoniques, utilisés comme source d’énergie par divers tissus (muscle, rein et cerveau) et d’autre part pour libérer des cofacteurs (NADH,H+,
FADH2) pour la production d’ATP et d’acétyl-CoA nécessaires à la néoglucogenèse (Figure 7).
La β-oxydation a lieu dans la mitochondrie (pour les AG à chaîne courte, moyenne et longue) et dans le peroxysome (pour les AG toxiques et à chaîne très longue).
Alors que les AG à chaîne courte et moyenne passent la membrane mitochondriale externe sans activation, la translocation des AG à chaîne longue (AGCL) à travers la membrane mitochondriale externe nécessite leur conversion en acyl-carnitine, à partir d’acyl-CoA libre et de carnitine, grâce à la carnitine palmitoyltransférase (CPT1).
Le malonyl-CoA, produit de l’acétylCoA carboxylase 2 (ACC2) est un inhibiteur allostérique de CPT1. Le malonyl-CoA diminue le taux de β-oxydation en empêchant l’import des AG vers la mitochondrie (McGarry and Brown, 1997).
Les acyl-carnitines néosynthétisés sont transportés à travers la membrane mitochondriale interne par CPT2 (carnitine acylcarnitine translocase). Elle convertit les acyl-carnitines en acyl- CoA en échange de carnitine libre et permet leur translocation vers la mitochondrie.
Au sein de la matrice mitochondriale, l’acylCoA formé peut s’engager dans la voie de la β- oxydation nécessitant l’activité de 4 enzymes afin de produire de l’acétylCoA : l’acyl-CoA déshydrogénase, l’énoyl-CoA hydratase, l’hydroxyacyl-CoA déshydrogénase et la β- cétothiolase (Figure 7).
Les acétyl-CoA formés sont soit complètement oxydés par le cycle de Krebs afin de générer du NADH/H+ et FADH
2 pour la biosynthèse d’ATP via les chaînes de transporteurs d’électrons soit
utilisés pour la cétogenèse.
La cétogenèse permet la synthèse de corps cétoniques : acétone, acétoacétate et hydroxybutyrate, utilisés comme source d’énergie par divers tissus tels que les muscles, le cerveau et les reins (Figure 7). En effet, ils diffusent librement à travers les membranes de ces tissus qui, contrairement au foie, peuvent réactiver ces corps cétoniques en acétyl-CoA. La cétogenèse est un processus exclusivement hépatique et est hormono-dépendante. Elle est régulée positivement par le jeûne et négativement en période postprandiale (Fukao et al., 2004) (Figure 7).
A jeun, la diminution du taux de malonyl-CoA augmente l’activité de CPT1 et l’entrée des AG dans la mitochondrie. Ces AG sont ensuite catabolisés par oxydation augmentant le rapport NADH,H+/NAD+. Par conséquent, la réduction de l’oxaloacétate en malate est plus importante.
Le malate peut être exporté de la mitochondrie et participer à la néoglucogenèse. La formation de malate empêche l’acétyl-CoA provenant de la β-oxydation de donner du citrate. La seule destinée possible de l’acétyl-CoA est la synthèse de corps cétoniques (Figure 7). Après la sortie des corps cétoniques hépatiques, ils sont captés par les tissus capables de les utiliser. L’acétyl-CoA est également un activateur allostérique de la pyruvate carboxylase induisant le néoglucogenèse (Figure 7).
A jeun, afin de réguler l’homéostasie glucidique, le foie oriente les flux métaboliques vers la formation et la libération de glucose par deux voies : tout d’abord par la glycogénolyse puis la néoglucogenèse. Enfin les AG en provenance du tissu adipeux sont également captés par le foie et β-oxydés afin de fournir les cofacteurs pour réaliser la néoglucogenèse ou des corps cétoniques permettant l’apport d’énergie aux tissus extrahépatiques.