Os saguis são considerados um bom modelo animal para estudos de envelhecimento (Lacreuse e Herndon, 2009), pois as modificações evidenciadas no RCA do animal na fase idoso são marcantemente distintas ao padrão descrito para os adultos e podem ser observadas em estudos longitudinais curtos, com cerca de 5 anos. De acordo com os estudos sobre o desenvolvimento dos saguis, os animais tornam-se adultos quando atingem 18 meses de vida e podem ser considerados idosos a partir de 8 anos (Abbott et al., 2003). Dessa forma, a menor longevidade do sagui em relação à de outros primatas (Tardif et al., 2008) viabiliza a realização de estudos longitudinais, tanto por reduzir os custos de manutenção e manejo quanto permitir o estudo mais gradual do envelhecimento. Somado a isso, a proximidade filogenética e diurnalidade dos saguis parecem destacar esta espécie para a avaliação dos efeitos do envelhecimento sobre o STC. Todas as características expressas a respeito do sagui, o colocam como um bom modelo animal em estudos de envelhecimento e inferência dos dados aos humanos. Por isso, a ausência de referência ao sagui, entre os bons modelos de primatas para o estudo do envelhecimento (Lavery, 2000), parece confrontar a importância destacada neste estudo.
O processo de envelhecimento é inato e contínuo, podendo ser considerado saudável se estiver correspondente ao que se espera para a cronologia da espécie. Por outro lado, o envelhecimento patológico pode estar associado a um processo precoce que se instala a depender do acúmulo de agravos ao organismo. Há estudos que apontam para a relação de efeitos metabólicos, genéticos e comportamentais para o estabelecimento de um padrão de envelhecimento biológico. Em saguis adultos, uma menor massa gorda poderia reduzir efeitos inflamatórios importantes (menor índice de proteína C reativa), e que pode ter efeito protetor sobre o sistema nervoso, pois manteria a capacidade de neurogênese em áreas hipotalâmicas, como o giro denteado e zona paraventricular. Por outro lado, a existência de fatores como estresse e disfunções metabólicas como obesidade, poderiam acelerar o envelhecimento e o tornar patológico (Ross et al., 2012). Essa explicação parece ter associação para os dados observados dos animais “Boris”, “Chaves” e “Francisco” que mostraram perda da capacidade de sincronização fótica. Os dois primeiros eram animais mais velhos e, “Francisco”, embora adulto, sofreu um processo de adoecimento e foi a óbito durante o experimento. Portanto, no
envelhecimento biológico, associado ou não ao cronológico, a capacidade de sincronização fótica poderia ser reduzida e provocaria a perda da relação estável entre o RCA e o zeitgeber.
Nessa linha de raciocínio, a metodologia aplicada para indução do envelhecimento em primatas não-humanos (Microcebus murinus) (Aujard et al., 2001a; Cayetanot et al., 2005) atenta para que as mudanças no sistema de temporização circadiano podem ser relacionadas ao envelhecimento biológico e não apenas cronológico. Nestes estudos, a idade dos animais é calculada pela contagem de ciclos sazonais, e não apenas por anos. Desse modo, animais adultos submetidos a ciclos sazonais mais curtos (5 meses) envelheceriam antes e teriam idades biológicas maiores. Com base nesta metodologia, os animais com 3 anos de idade (adultos) poderiam marcar 7 anos de idade biológica. Os resultados revelam que os idosos “naturais” e os idosos biológicos (com aceleração do envelhecimento) apresentam resultados similares entre si, evidenciando menor responsividade à luz, menores níveis de melatonina, maior IV, menor amplitude relativa, maior L5 e menor M10, em relação aos animais adultos.
A classificação etária em saguis adultos e idosos, assim como em humanos, apresenta muitas controvérsias. Há estudos que apontam que um marcador para o envelhecimento possa ser estabelecido com a análise da expectativa de vida dos animais. Entretanto, o valor da expectativa de vida não é estático e depende de inúmeros fatores. As causas ambientais são apontadas como as mais importantes no aumento ou redução da expectativa de vida de uma população. No estudo de Finch (2012), os fatores ambientais e o estilo de vida se sobrepõem aos fatores biológicos, na medida em que a carga genética, que pode estar correlacionada ao desenvolvimento mais lento e maior expectativa de vida em humanos, não seria condizente com o aumento rápido da expectativa de vida. Dados comparativos mostram que desde 1800, durante a industrialização e desenvolvimento econômico, a expectativa de vida dobrou e atingiu 70-85 anos em populações desfavorecidas. Desse modo, o meio ambiente e fatores epigenéticos podem determinar a expectativa de vida, e, assim, fazer “surgir” fenótipos diferentes de indivíduos idosos (Ross et al., 2012).
O que são pessoas idosas? O que são animais idosos? De acordo com o Ministério da Saúde, no Brasil, as pessoas com idade igual ou superior a 60 (sessenta) anos possuem os direitos assegurados através do Estatuto dos Idosos. Entretanto, há dificuldades entre os especialistas para estabelecer parâmetros que definam o início da chamada “Terceira Idade”,
106 Ministério da Saúde e a Organização Mundial de Saúde consideram idosas pessoas com mais de 60 anos. Mas a regra vale apenas para os países em desenvolvimento, uma vez que a expectativa de vida nestes países é menor. Nos países desenvolvidos a tendência é utilizar a idade de 65 anos. A variabilidade na adoção de 60 ou 65 anos para definir uma pessoa como idosa, assume ainda mais complexidade em outros animais. Entre os animais há uma grande variabilidade na expectativa de vida, e, a depender das espécies estudadas, dos protocolos experimentais utilizados e das condições de manejo, a definição de quando um animal se tornaria velho pode ter muitas distinções. Para os saguis, um animal é considerado idoso a partir dos 7 ou 8 anos, quando apresenta mudanças significativas nos aspectos comportamentais e fisiológicos (Abbott et al., 2003; Tardif et al., 2008; Ross et al., 2012). Entretanto, esta definição de idoso para os saguis poderia divergir se ao invés do uso de uma expectativa média de 17 anos (Abbott et al., 2003), passasse a ser adotada a expectativa de 22 anos (Nishijima et al., 2012).
Além disso, se fosse utilizado não o envelhecimento cronológico, mas o envelhecimento fisiológico, talvez a definição de sagui idoso pudesse ser ainda mais variável. No presente estudo, foi possível observar um animal adulto com 6 anos de idade (“Francisco”), com perfil de atividade similar ao de idosos, e um animal classificado como idoso, “Oswaldo”, com 7,5 anos de idade, com padrão de atividade similar a de um adulto. O que reforça que talvez o sagui idoso possa ter a classificação etária não apenas com base em parâmetros de atividade, peso, dentre outros, como foi apresentado no estudo de Leão et al. (2009), que considerou que aos 72 meses de vida (cerca de 6 anos) o sagui se tornaria idoso. Mas também que outros biomarcadores do envelhecimento baseado em mudanças na expressão do ritmo circadiano de atividade possam ser utilizados.
Em estudos anteriores é possível detectar o interesse de definir biomarcadores significativos para o “diagnóstico” do envelhecimento (Duffy e Feuers, 1991; Roth et al., 2004). Há estudos que mostram mudanças significativas de medidas morfométricas, alteração de níveis plasmáticos de hormônios, e mudanças no padrão de atividade no decorrer do envelhecimento. Em primatas não-humanos, Suzuki e Kantha (2006) demonstraram como a mudança na curvatura da coluna vertebral pode ser associada ao envelhecimento progressivo em Aotus azarae. Em macacos Rhesus (Macaca mulatta), o envelhecimento pode provocar
redução de níveis séricos de hormônios, de forma semelhante em humanos (Urbanski e Sorwell, 2012).
Com esse interesse, o estudo realizado por Tranah et al. (2010) propôs o estudo longitudinal do ritmo circadiano de atividade e repouso em uma população de idosos (mais de 3.000 participantes) com mais de 65 anos (média de idade 84 ± 4 anos) com uso de actímetros. Os resultados apresentados mostram associação entre redução de amplitude, mesor e robustez da atividade em proximidade com o agravamento do estado de saúde dos pacientes e, consequentemente, o óbito. O mais interessante deste estudo, foi a evidência de que a acrofase mais tardia não estaria associada a todas as causas de óbito ou a “qualquer” doença, mas que estaria associada a mortalidade causada por câncer e acidente vascular.
Em destaque ao estudo 1, a abordagem longitudinal exploratória com ênfase intraindividual em um primata diurno pode fornecer informações mais refinadas sobre modificações contínuas no STC decorrentes do processo de envelhecimento. Os estudos longitudinais são uma oportunidade de descrever o processo de envelhecimento de forma mais contínua, mas a viabilidade deve ser discutida a partir da expectativa de vida dos animais e possibilitada por estudos em cativeiro com manejo adequado. Além disso, é importante ressaltar que o estudo de caso tem como propósito a abordagem exploratória e descritiva, abrindo as possibilidades para que outros estudos nessa área possam estabelecer relações causais.
No estudo 1, a inviabilidade do cálculo dos parâmetros i, f e na fase idosa do
animal impediu a comparação entre as fases, e levanta a discussão de que as análises dos dados devem considerar a mudanças ontogenéticas do ritmo circadiano de atividade. Os métodos geralmente usados com os animais adultos jovens podem ser inaplicáveis ou incapazes de revelar as características do ritmo biológico nas etapas finais da vida do animal. Com o uso de outros marcadores de fase, como o centro de gravidade (CoG) (Kenagy, 1980) e o início das dez horas mais ativas (M10i), foi possível observar o atraso significativo do ritmo
circadiano de atividade do sagui na fase idosa. Dessa forma, a metodologia empregada parece ser uma alternativa importante para a caracterização do perfil circadiano de atividade em saguis idosos.
108 Dessa forma, talvez mudanças no padrão de atividade com o envelhecimento possam ser mais facilmente investigadas do que outros marcadores, podendo ser melhor caracterizadas em modelos animais e usadas em humanos para prognósticos de patologias e mortalidade. No estudo de Duffy e Feuers (1991), os autores ressaltam que a aquisição automatizada de dados será necessária para futuros estudos cronobiológicos para desenvolver biomarcadores de envelhecimento. O uso de actímetros em nosso estudo pode fundamentar as perspectivas lançadas no início da década de 90. Dessa forma, os nossos resultados obtidos através de um método de actimetria individual com o intuito descrever modificações no ritmo circadiano de atividade em saguis idosos, a partir de um estudo de caso longitudinal e com maior número de animais idosos, poderiam indicar biomarcadores baseados na redução do nível de atividade e o aumento do índice de variabilidade (IV) como metodologia menos invasiva de “diagnóstico” do envelhecimento.
6.2 INFLUÊNCIA DO ENVELHECIMENTO NA SINCRONIZAÇÃO NÃO-