Chapitre V: źtude d’interaction avec les COC et étude de toxicité
V.1 Etude de sorption des principes actifs dans le COC
V.1.1 Sorption du diazépam
Өomme nous l’avons mentionné dans la partie « matériels et méthodes » (Chapitre I- partie
expérimentale), le but de cette étude est de mesurer la concentration en principe actif dans une solution de diazépam après un stockage au contact de films de COC, réalisé à 25 °C à différents temps (1, 2, 6, 8, 24 et 48 heures). Le comportement du COC vis-à-vis de ces
solutions a été comparé à celui d’un film de PVӨ plastifié (poche de perfusion) qui
correspond à un témoin positif connu pour sorber de manière importante le diazépam. Pour
mettre en évidence la sorption, une méthode d’analyse par spectroscopie UV a été mise au
point. La stabilité du diazépam dans la solution a aussi été étudiée sur 48 heures (voir Annexe 5), le temps de 48 heures se justifie par rapport à la durée habituelle d’utilisation des poches de perfusion reconstituées à l’hôpital.
Les résultats obtenus seront exprimés comme le rapport d’absorbance à la longueur d’onde
spécifique du diazépam en solution avant et après stockage avec le matériau. Cette absorbance relative représente le pourcentage de diazépam restant dans la solution après stockage
V.1.1.1 Etude du PVC plastifié
Pour étudier la sorption du diazépam sur le PVC plastifié, deux types de mesures ont été réalisées : la première est la mesure de la concentration en diazépam dans la solution de mise en contact, la deuxième est celle dans les films de PVC issus du stockage. Ces derniers ont été analysés par UV après rinçage, en utilisant comme référence un film de PVC non stocké. En parallèle, ces films ont été dissouts dans le THF et les solutions obtenues ont été analysées par UV en utilisant comme référence le PVC non stocké, dissout dans le THF. Les différentes valeurs du coefficient
ε
dans la solution de NaCl et dans les films de PVC ont été déterminées en réalisant deux gammes de diazépam, la première dans une solution de NaCl et la seconde dans une solution de THF contenant le PVC dissout. Les détails des calculs sont présentés en Annexe 7.192
Figure 65 : Pourcentage de diazépam présent sur et/ou dans le film de PVC après stockage de 1 à 48 heures
Le pourcentage de diazépam (Figure 65) présent dans les films est quasiment le même quelle que soit la technique utilisée pour le dosage (films solides ou dissouts) ; la faible différence observée entre les deux formes analysées est probablement due à une hétérogénéité de la sorption du diazépam sur et/ou dans le PVC. La somme des pourcentages de diazépam restant dans la solution de mise en contact et ceux du diazépam sorbé dans le film atteint les 100 % si on prends en compte la part de perte en diazépam due au rinçage (estimée par analyse des solutions de rinçage à environ 1%), et aux dégradations du diazépam (quantifiées lors de
l’étude de stabilité à 1.5%).
Une étude de la cinétique de désorption aux ultrasons a été réalisée sur les films PVC stockés 48 heures (Figure 66). 0 20 40 60 80 100 120 0 20 40 60 P o urce nta g e de dia zé pa m re st a nt (%)
Temps de stockage (heure)
dans la solution de mise en contact
sur et/ou dans le film PVC (film dissout)
sur et/ou dans le film PVC (film solide)
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Figure 66: Pourcentage de diazépam présent dans la solution de désorption (a) dans le film de PVC après un stockage de 48 heures (b) et désorption aux ultrasons.
On peut remarquer qu’après 450 minutes de désorption, seulement 10 % de diazépam ont été
désorbés du film de PVӨ. Өela signifie que l’interaction du diazépam avec le PVӨ est très
forte et que l’on peut supposer qu’il n’y a pas seulement une adsorption mais aussi une absorption du diazépam. La courbe obtenue pour l’analyse des films désorbés montre un
pourcentage de désorption plus important (20%) mais la dispersion des résultats est très importante ce qui laisse supposer une interaction hétérogène du diazépam à la surface ou dans le volume du PVC. Il faut noter que nous avons mené une étude par spectroscopie et
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microscopie IRTŻ sur les films stockés dans une solution de diazépam mais nous n’avons pas pu mettre en évidence la présence de diazépam dans le volume ou en surface de l’échantillon
à cause du manque de sensibilité de la méthode.
V.1.1.2 Etude des COC
La concentration de diazépam dans la solution n’évolue pas après 48 heures de stockage avec le ӨOӨ alors qu’au contact du PVӨ plastifié, la concentration en diazépam chute de β0 % dès
la première heure de mise en contact et de plus de 80 % après 48 heures de stockage (Figure 67).
Figure 67: Pourcentage de diazépam restant dans la solution en fonction du temps de stockage pour des stockages réalisés en présence de films COC type S et de PVC plastifié.
Ces résultats sont comparables à ceux reportés dans la littérature : une sorption importante du diazépam est observée dans les poches à base de PVC [49, 62, 107, 210] alors que ce
phénomène est très faible pour des poches réalisées à base d’autres matériaux comme le Pź
ou le PP [54, 56, 210-212]. Pour expliquer ces résultats, il faut considérer les deux principaux
phénomènes qui interviennent dans la sorption d’un composé qui sont la diffusion du
composé au sein du matériau et son coefficient de partage entre la solution médicamenteuse et
0 20 40 60 80 100 0 10 20 30 40 50 60 Pou rc e n tage d e d iazé p am e r e stan t d an s la so lutio n (% )
Temps du stockage (heure)
PVC
COC 0 kGy
Solution de diazépam non stocké
195 le matériau. Les interactions entre deux molécules peuvent être la conséquence de liaisons hydrogènes, des interactions entre groupements polaires (interaction dipôle permanent/ dipôle permanent), et des forces de dispersion. Des fonctions similaires entre deux molécules doivent
donc favoriser l’interaction entre ces dernières. La présence de groupements polaires dans le
PVC (chlore), le diazépam (chlore, fonctions imine et amide) et le DEHP (fonctions esters) favorisent donc très certainement l’interaction par rapport à des polymères de type
polyoléfines. Par ailleurs, plusieurs auteurs ont montré une corrélation entre le coefficient de partage octanol/eau et le coefficient de partage polymère/eau. Ainsi les polymères de type PVC et PU ont tendance à sorber en plus grande quantité des molécules lipophiles. Le diazépam étant une molécule lipophile (son coefficient de partage octanol/eau est
respectivement de l’ordre de 465 ou 501 selon Illum et al. [117] et Kowaluk et al. [49]), elle
possède ainsi une grande affinité vis-à-vis du PVC plastifié qui possède un caractère lipophile important.
ө’autre part, le PVӨ est un matériau amorphe et la forte teneur en plastifiant incorporé peut
favoriser la cinétique de diffusion du diazépam dans son volume. Le Pź et le PP, même s’ils
possèdent une température de transition vitreuse relativement basse (sub ambiante), sont des semi-cristallins, ce qui défavorise les phénomènes de diffusion.
Dans notre cas, bien que le COC soit un copolymère amorphe, aucune sorption de diazépam
n’a été montré. Өela est dû d’une part à sa Tg plus élevée (80°C) comparativement au PVC
plastifié et d’autre part à sa plus faible affinité pour le diazépam.
L’effet de la stérilisation aux électrons accélérés des ӨOӨ sur leur interaction avec le
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Figure 68: Pourcentage de diazépam dans la solution de mise en contact pour des films de COC ytpe S irradiés à différentes doses.
Comme le montre cette figure, la stérilisation n’a aucun effet sur le comportement du ӨOӨ
vis-à-vis des solutions de diazépam. Nous avons vu que l’irradiation favorisait l’augmentation du volume libre au sein du polymère, et donc la diffusion d’espèces au sein du matériau.
Cependant, la variation de Tg est trop faible pour pouvoir accroître de manière significative la diffusion du diazépam. La présence de groupements oxygénés en surface du matériau qui se
traduit par une modification de la mouillabilité n’affecte pas non plus l’adsorption du
diazépam à la surface. Il faut noter cependant, que ces tests ont été réalisés sur des films irradiés vieillis pour lesquels la modification de la mouillabilité était beaucoup plus faible que juste après irradiation. Enfin, la génération dans les matériaux des composés de faible masse molaire après irradiation et leur migration potentielle vers les solutions en contact qui pourrait
favoriser ou défavoriser une interaction, selon leur nature hydrophile ou hydrophobe, n’a pas
non plus de conséquence sur l’interaction avec le diazépam.