La sorption des constituants de la formulation dans le matériau

Le phénomène de sorption concerne les principes actifs ainsi que les excipients entrant en interaction avec le matériau plastique. Nous allons nous intéresser dans cette partie à la sorption du principe actif, qui comprend l’adsorption sur la surface et l’absorption dans

le matériau, et qui résulte en une perte de principe actif dans la solution médicamenteuse.

II.4.1 L’adsorption du principe actif sur la surface du matériau

L’adsorption physique est un processus thermodynamique spontané qui rend le système

(adsorbat+adsorbant) plus stable. źlle résulte en la formation d’une couche mono moléculaire

de molécules actives sur la surface du matériau. Les principales caractéristiques du

64

 Action de surface, impliquant différents types d’interactions faibles entre la surface du

matériau et les molécules actives, comme les liaisons électrostatiques, les forces de Van der Waals, et les interactions hydrophile-hydrophobe,….

 Phénomène très rapide (de l’ordre de quelques secondes) et accéléré par l’élévation de

la température.

A l’état stationnaire, la quantité adsorbée sur le matériau dépend de la surface de

contact liquide/matériau. L’état d’équilibre est exprimé par des modèles dits d’isothermes d’adsorption ; l’isotherme le plus connu est l’isotherme de Langmuir

(Figure 15) qui exprime la quantité adsorbée en fonction de la concentration de ce même composé adsorbé dans la solution de mise en contact, à une température déterminée [90].

Figure 15 : Isotherme de Langmuir « modèle » d’un équilibre d’adsorption de l’insuline au contact d’un polymère. En ordonnée : surface de la couche mono moléculaire ∑ (ou quantité

adsorbée) en fonction de la concentration du soluté en unité par mL, à différentes températures [90]

Aux faibles concentrations, les molécules fixées ne peuvent pas recouvrir entièrement la surface. Aux fortes concentrations, la surface est virtuellement saturée et

65 Lorsque la concentration initiale est suffisante pour saturer la surface par une mono

couche moléculaire, l’équilibre devient un «équilibre à saturation ». Après l’équilibre ou la saturation, le flux net de molécules s’échangeant au contact de la surface devient

nul.

Les macromolécules comme les protéines sont connues pour leur interaction avec certains

polymères, mais c’est surtout l’insuline qui a fait l’objet de nombreux travaux et que nous allons présenter pour illustrer cette partie sur les phénomènes d’adsorption. L’insuline se fixe

sur de nombreux matériaux comme le polychlorure de vinyle [57], le polyéthylène [91], le polypropylène et les copolymères éthylène-acétate de vinyle. Sa fixation sur le verre a également été décrite dans la littérature [53, 92].

L’adsorption de l’insuline est un phénomène instantané qui correspond à la saturation des sites de fixation du matériau en contact. L’adsorption de l’insuline entraîne une diminution de

la quantité délivrée au patient, et donc une perte de son efficacité thérapeutique. Comme

l’insuline est notamment utilisée pour le traitement de l’hyperglycémie, il est très important d’étudier ce phénomène et de déterminer le taux d’adsorption avec les différents matériaux par lesquels l’insuline est susceptible d’être stockée ou administrée.

Le taux de perte de l’insuline varie de 5 à 80 % selon les auteurs ; ce taux dépend des

conditions expérimentales, du type de contenant étudié (poches, tubulures, filtres ou seringues), mais aussi des techniques utilisées pour quantifier la perte du principe actif. Par exemple, Wideroe et al. [93] ont rapporté l’adsorption de 65% d’insuline en contact avec une poche de PVӨ, ce qui est cohérent avec les travaux d’Allwood et al. [94] qui ont estimé

la perte d’insuline à γ5% après un stockage dans une poche de PVӨ de 500 mL. Par contre,

selon Twardowski et al. [59], seulement 5% d’insuline seraient fixés sur les poches de PVӨ.

Parmi les nombreux facteurs influençant l’adsorption d’insuline sur les poches de perfusion,

certains dépendent du conditionnement (surface de contact, nature), d’autres de la solution médicamenteuse (concentration en principe actif, composition de la solution,…) et enfin

certains sont des paramètres extérieurs comme la température. Өoncernant l’effet du conditionnement, l’adsorption d’insuline, à concentration égale, est plus importante dans des poches d’1L que dans des poches de 500 mL pour lesquelles les sites de fixation à saturer sont

66

négligeable par rapport à la quantité totale d’insuline présente initialement dans la solution et

peut être expliqué par une surface de contact très réduite. Par ailleurs, Hirsche et al. [95, 96]

ont montré l’influence de la nature du matériau, en mettant en évidence une adsorption deux

fois supérieure sur des poches de PVC par rapport à des poches de polyéthylène (PE).

Concernant la composition de la solution de mise en contact, la concentration initiale est un

facteur important. źn effet, le pourcentage de perte d’insuline est plus important pour des

faibles concentrations initiales. Ainsi Weber et al. [97] ont montré que la perte d’insuline est plus importante pour les solutions contenant moins de 10 unités d’insuline (UI) qu’avec des

solutions plus concentrées contenant 30, 60 ou 100 unités. L’influence de la nature du liquide

de perfusion est quant à elle controversée. Selon Hirsch et al. [96] et Lundgren et al. [98],

l’adsorption de l’insuline est plus importante dans le chlorure de sodium à 0.9 % (V/V) que

dans le glucose à 5 % ; Allwood et al. [94] ont conclu au résultat inverse, tandis que Ung et al. [60] ont montré l’absence de différence d’adsorption entre les deux liquides de perfusion. źn

revanche, l’addition d’albumine humaine, d’électrolytes et de vitamines aux solutions d’insuline, diminue l’adsorption de cette dernière et augmente sa disponibilité [97, 99, 100] en raison d’un phénomène de compétition entre les molécules présentes. Ainsi Hewson et al. [99] ont révélé une augmentation significative de la disponibilité de l’insuline (60 %) quand l’albumine est ajoutée. Өette inhibition partielle de la fixation de l’insuline par l’albumine a été confirmée par d’autres auteurs [97]. Selon Christianson et al. [100] la présence de multivitamines et d’électrolytes diminue aussi la perte de d’insuline de 95 % à 5 % ; Weber et

al. [97] ont rapporté quant à eux, une plus faible influence de la présence d’électrolytes sur l’adsorption (diminution de la perte de l’insuline de 45 % à γ5 %).

Enfin la température influence de manière non négligeable ces phénomènes μ l’adsorption de l’insuline est plus importante à γ7°Ө qu’à β4°Ө (Figure 16) pour des concentrations de 0 à

280 UI/mL [58]. L’effet de la température est plus important pour l’adsorption au contact de

67

Figure 16 : Influence de la température sur l’adsorption de l’insuline [8η]