Solvant, catalyseur, température et temps

III. RÉSULTATS ET DISCUSSION

Au vu des résultats préliminaires obtenus au laboratoire, rapellés dans l’Introduction, sur la réaction d’addition de β-cétoesters sur des diènes-1,3, nous avons donc étudié cette réaction pour déterminer les meilleures conditions réactionnelles ainsi que son étendue.

1. Solvant, catalyseur, température et temps

a. Choix du solvant et du système catalytique

A partir de ces résultats préliminaires, divers solvants et catalyseurs ont été testés pendant 24 h sur le diène A1a (Tableau 16). Dans la continuité de nos travaux sur la réaction d’hydroalkylation d’alcènes non activés, le système catalytique (JohnPhos)AuCl/Cu(OTf)2 a tout d’abord été utilisé dans le toluène (entrée 1). 20% du produit de carboalkoxylation A3a attendu ont été obtenus mais ce ratio a pu être amélioré grâce à la présence d’eau dans le milieu. En effet, la formation de la lactone A3a implique une perte de méthanol qui est probablement favorisée en présence d’eau (voir partie mécanisme). Nous avons donc utilisé du toluène hydraté volontairement : le toluène est agité dans une ampoule à décanter en présence d’eau puis la phase organique est récupérée telle quelle. Le ratio a alors pu être augmenté à 53% (entrée 2). Dans le 1,2-dichloroéthane hydraté, le ratio chute à 17% (entrée 3).

Nous nous sommes ensuite intéressés aux différents catalyseurs utilisés et dans un premier temps, aux triflates métalliques. De faibles ratios de la lactone A3a ont été obtenus en utilisant Cu(OTf)2, AgOTf, Al(OTf)3, Ga(OTf)3, In(OTf)3 (entrées 4-8). Bi(OTf)3 a permis d’augmenter le ratio à 71% en faveur de la lactone A3a (entrée 9, 40% de rendement isolé). Dans un second temps, divers acides de Brønsted ont été testés. HOTf a permis d’avoir accès à la lactone A3a exclusivement avec un bon rendement de 65% et un ratio diastéréomérique de 84% en faveur du produit cis (entrée 10). Le produit d’hydroalkylation A2a a pu être obtenu sélectivement avec HNTf2 (entrée 11). Au vu des résultats rapportés par le groupe de Li (voir Schéma 18).¹⁹ Nous avons donc combiné le triflate de bismuth avec divers acides de Brønsted. Avec HOTf, le rendement a pu être augmenté à 76% (entrée 12) alors qu’avec d’autres acides de Brønsted (MsOH, APTS, HNTf₂) le ratio en faveur de la lactone A3a est plus faible (entrée 13-15).

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Tableau 1. Optimisation du système catalytique

Entrée Catalyseur^a Solvant ^Ratio

A2a/A3a^{b Rdt A3a [%] trans/cis}

1 Au/Cu(OTf)2 c toluène 80/20 - 2 Au/Cu(OTf)2^c toluène (H2O) 47/53 - 3 Au/Cu(OTf)2 c DCE (H2O)^d 83/17 - 4 Cu(OTf)2 toluène (H2O) 41/59 - - 5 AgOTf toluène (H2O) 66/34 - - 6 Al(OTf)3 toluène (H2O) 88/12 - - 7 Ga(OTf)3 toluène (H2O) 78/22 - - 8 In(OTf)3 toluène (H2O) 86/14 - - 9 Bi(OTf)3 toluène (H2O) 29/71 - - 10 HOTf toluène (H2O) 0/100 65 84/16 11 HNTf2 toluène (H2O) 100/0 - -

12 Bi(OTf)3/HOTf toluène (H2O) 0/100 76 86/14

13 Bi(OTf)3/HNTf2 toluène (H2O) 86/14 - -

14 Bi(OTf)3/APTS toluène (H2O) 82/18 - -

15 Bi(OTf)3/MsOH toluène (H2O) 40/60 - -

a

Les réactions ont été réalisées en présence de 5 mol% de catalyseur, à une concentration c = 0.15 M, sauf indication contraire. ^b Le ratio a été déterminé par ¹H RMN. ^c (JohnPhos)AuCl (5 mol%), Cu(OTf)₂ (10 mol%).

d La réaction a été réalisée à 80 °C.

b. Optimisation du temps de réaction et de la température

Après avoir trouvé le meilleur système catalytique pour cette réaction, le temps de la réaction ainsi que la température ont été optimisés (Tableau 2). Tout d’abord, la réaction a été réalisée à 80 °C pendant des durées variables. Plus le temps de la réaction est allongé, plus le ratio en faveur de la lactone A3a est élevé et la conversion est totale au bout de 60 h (entrées 1-4). Ensuite, le temps de la réaction a été fixé à 24 h et la température a été modifiée. La réaction ne fonctionne pas à température ambiante et plus la température de réaction est élevée, plus le ratio en faveur de la bicyclolactone est important (entrées 5-7). Pour avoir une conversion totale, la température doit donc être de 110 °C pour 24 h de réaction.

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Tableau 2. Optimisation du temps de réaction et de la température

Entrée Temps [h] Température [°C] Ratio A2a/A3a Rdt A3a [%]

1 5 80 79/21 19 2 24 80 35/65 39 3 48 80 23/77 38 4 60 80 0/100 67 5 24 25 NR - 6 24 50 85/15 13 7 24 110 0/100 76

c. Etude des charges catalytiques

Diverses combinaisons de charges catalytiques entre Bi(OTf)₃ et d’HOTf ont été testées (Tableau 3). Lorsque les proportions de Bi(OTf)₃/HOTf sont de 1/5 ou de 5/1, la conversion en lactone A3a n’a pas été totale (entrées 1 et 2). Celle-ci a augmenté lorsque l’on a introduit autant de Bi(OTf)₃ que d’HOTf (entrée 3) et elle est totale lorsque les charges catalytiques sont de 5 mol% chacune (entrée 4). Ainsi, il faut une charge catalytique équivalente de 5 mol% entre Bi(OTf)₃ et HOTf pour avoir une formation exclusive de la lactone A3a.

Tableau 3. Étude de l’influence de la charge catalytique sur la réaction

Entrée Bi(OTf)3 [mol%] HOTf [mol%] Ratio A2a/A3a Rdt A3a [%]

1 1 5 38/62 44

2 5 1 21/79 52

3 3 3 8/92 71

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d. Etude de l’influence de l’eau

Comme mentionné précédemment, la présence d’eau est nécessaire à la réaction de lactonisation. Nous avons donc voulu contrôler la quantité d’eau introduite dans le milieu réactionnel et voir son effet dans celle-ci (Tableau 4). Lorsque l’on ajoute 1 équivalent d’eau à du toluène distillé, le produit A3a est obtenu exclusivement mais le rendement n’est que de 43% (entrée 1). Il chute alors à 11% lorsque 10 équivalents d’eau sont ajoutés (entrée 2) et un mélange complexe de produits est obtenus avec 100 équivalents (entrée 3). L’ajout de MgSO4

heptahydraté permet quant à lui d’avoir conversion totale en lactone A3a et un rendement similaire à celui obtenu en utilisant du toluène hydraté (entrée 4).

Une titration de notre toluène hydraté par la méthode de Karl Fischer nous a permis d’estimer qu’il contenait 290 ppm d’eau soit environ 0,1 équivalent dans nos conditions réactionnelles. Cela explique le rendement similaire obtenu avec MgSO₄·7H₂O mais cela montre aussi que, bien que l’eau soit nécessaire à la réaction, elle ne doit pas être introduite en quantité trop importante sous peine de dégradation des produits.

Tableau 4. Étude de l’influence de la quantité d’eau sur la réaction

Entrée Additif Quantité [équiv] Ratio A2a/A3a Rdt A3a [%]

1 H2O 1 0/100 43

2 H2O 10 0/100 11

3 H2O 100 -^a -

4 MgSO4·7H2O 0,15 0/100 64

aMélange complexes de produits

e. Essais au micro-onde

Quelques tests ont été réalisés au micro-onde (Tableau 5). A 120 °C, le meilleur ratio en faveur de la bicyclolactone a été obtenu en utilisant HOTf (entrées 1-3). La température a ensuite été augmentée à 150 °C et la conversion en lactone A3a a été totale. Néanmoins, le rendement n’est que de 28% et beaucoup de dégradation a été observée (entrée 4). C’est pourquoi, nous avons décidé de ne pas poursuivre dans cette voie.

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Tableau 5. Tests réalisés au micro-onde

Entrée Catalyseur Température [°C] Ratio A2a/A3a Rdt A3a [%]

1 Bi(OTf)3 120 81/19 11

2 Bi(OTf)3/HOTf 120 66/34 35

3 HOTf 120 25/75 44

4 HOTf 150 0/100 28

f. Bilan de l’étude

Pour obtenir les meilleurs résultats, il faut donc utiliser un mélange de 5 mol% de Bi(OTf)3 et de 5 mol% d’HOTf dans le toluène hydraté pendant 24 h à 110 °C. De plus, il est à noter que la réaction est diastéréosélective puisque la bicyclolactone trans est majoritaire (trans/cis : 84/14). La configuration relative a été déterminée par effet NOE puis confirmée par diffraction des rayons X (Figure 1).

Figure 1. Structure de la bicyclolactone A3a obtenue par diffraction des rayons X (les hydrogènes sont omis pour plus de clarté)

Le rôle catalytique de l’ion métallique versus celui du proton n’est toujours pas clairement identifié et fait toujours débat dans certaines transformations.³⁷ Néanmoins, nous pouvons envisager la possibilité que cette réaction soit catalysée par un acide de Lewis assisté par un acide de Brønsted (LBA).³²

37 (a) S. Kobayashi, S. Nagayama, T. Busujima, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 8287 ; (b) D. C. Rosenfeld, S. Shekhar, A. Takemiya, M. Utsunomiya, J. F . Hartwig, Org. Lett. 2006, 8, 4179.

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