Applications et étendues de la méthodologie

Nous avons ensuite voulu étendre cette méthodologie à d’autres diènes de β-cétoesters allyliques et homoallyliques et nous nous sommes rapidement aperçus que pour chaque substrat, le temps de réaction, la température et parfois le système catalytique devait être réoptimisé.

a. Variation du fragment diénique

i. Substrats allyliques

Le β-cétoester A1b a été étudié en variant la température et le temps réactionnel (Tableau 6). Dans un premier temps, à 110 °C, la lactone A3b a été obtenue exclusivement au bout de 2 h de réaction mais le rendement n’était que de 36% (entrée 1). Dans le but de l’améliorer, la température a été diminuée à 80 °C. Bien que le temps réactionnel soit allongé, le rendement a été augmenté à 58% (entrée 2). La température a aussi pu être abaissée à 50 °C mais la réaction est encore plus longue (9 h) et le rendement n’est pas meilleur (entrée 3).

Tableau 6. Cyclisation du β-cétoester A1b avec différentes conditions

Entrée Température [°C] Temps [h] Rdt A3b [%]

1 110 2 36

2 80 6 58

3 50 9 58

Le substrat A1c, dont la position du groupement méthyle change par rapport à A1a, a donc été mis en réaction avec le système Bi(OTf)₃/HOTf, dans le toluène hydraté à 80 °C pendant 2 h. Cependant, seul le produit d’hydroalkylation A2c issu d’une cyclisation 5-exo-trig a été obtenu avec un excellent rendement de 81%. La double liaison terminale s’est isomérisée et la formation de bicyclolactone [5/6] n’a jamais été observée dans ce cas. Il est à noter que le composé a été isolé uniquement sous sa forme β-cétoester et non sous sa forme énol comme c’est généralement le cas avec les bicyclolactones (Schéma 35).

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Schéma 35. Cyclisation du β-cétoester A1c

Pour essayer d’augmenter la réactivité observée avec le type de substrat précédent, un groupement phényle a été introduit en position terminale du diène A1d (Tableau 7). Néanmoins, ce substrat s’avère être très réactif puisque, en présence de Bi(OTf)3 et d’HOTf, la réaction d’hydroalkylation a lieu à température ambiante et un mélange entre un produit de cyclisation 6-endo-trig A2d et 5-exo-trig A4d a été isolé (entrée 1). Lorsque la température est augmentée à 80 °C, avec Bi(OTf)3 seul comme catalyseur, le composé d’hydroalkylation a pu être majoritairement obtenu avec un rendement de 77% (entrée 2). En combinant, Bi(OTf)3 à HOTf, le produit de lactonisation n’est pas obtenu mais nous supposons la formation d’un bicycle issu d’une seconde cyclisation 3-exo-trig à partir du produit d’hydroalkylation A2d (entrée 3). Seul ce substrat a permis la formation de ce type de composé dont la structure n’a néanmoins pas encore été confirmée à ce jour.

Tableau 7. Réaction de cyclisation du β-cétoester A1d

Entrée Catalyseur Température [°C] Ratio A2d/A4d/A5d [%]

1 Bi(OTf)3/HOTf 25 50/50/0

2 Bi(OTf)3 80 90 ^a/10/0

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a Rendement isolé de 77%. ^bProduit A5d obtenu avec un mélange complexe d’autres produits.

ii. Substrats homoallyliques

Le substrat A1e a été étudié en utilisant différents systèmes catalytiques (Tableau 8). Bi(OTf)3

seul n’a pas permis d’avoir un ratio satisfaisant en faveur du produit bicyclique mais celui-ci a pu être augmenté en utilisant HOTf (entrées 1 et 2). La lactone A3a a été obtenue exclusivement avec un rendement modéré de 54% lorsque le système Bi(OTf)3/HOTf a été utilisé (entrée 3). La bicyclolactone synthétisée a une structure identique à celle obtenue avec le β-cétoester A1a qui diffère par la position du fragment diénique qui est interne dans A1a et terminal dans A1e. Nous pouvons alors envisager une isomérisation de la double liaison pour expliquer la formation du même composé A3a.

Tableau 8. Cyclisation du β-cétoester A1e avec différentes conditions

Entrée Catalyseur Ratio A2a/A3a Rdt A3a [%] trans/cis

1 Bi(OTf)3 44/56 20 -

2 HOTf 14/86 50 -

3 Bi(OTf)3/HOTf 0/100 54 82/18

De même, les substrats A1b et A1f ont permi d’accéder à la même bicyclolactone A3b. Il est à noter que dans ce cas, le produit d’hydroalkylation intermédiaire n’a jamais été isolé (Tableau 6 et Tableau 9).

Avec le β-cétoester A1f, à 110 °C pendant 24 h, le rendement n’a été que de 40% (entrée 1). Néanmoins, ce rendement a pu être légèrement amélioré à 49% en diminuant la température à 80 °C (entrée 2). Le meilleur résultat est obtenu en arrêtant la réaction dès que la lactone A3b s’est formée, soit au bout de 5 h. Celle-ci a alors été obtenue avec un très bon rendement de 79% (entrée 3).

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Tableau 9. Cyclisation du β-cétoester A1f avec différentes conditions

Entrée Température [°C] Temps [h] Rdt A3b [%]

1 110 24 40

2 80 24 49

3 80 5 79

Le β-cétoester A1g, dont la position du méthyle varie par rapport au substrat précédent, a ensuite été étudié (Tableau 10). En présence du système Bi(OTf)3/HOTf, la bicyclolactone

A3g a été obtenue avec une diastéréosélectivité totale et un bon rendement de 67% quand la

réaction a été réalisée à 80 °C pendant 24 h (entrée 1). Lorsque la température est augmentée à 110 °C, le rendement a chuté considérablement (entrée 2). Il est de plus à noter que l’acide triflique comme catalyseur ne peut pas être utilisé puisque seuls des produits de dégradation ont été observés (entrée 3).

Tableau 10. Cyclisation du β-cétoester A1g avec différentes conditions

Entrée Catalyseur Température [°C] Rdt A3g [%] trans/cis

1 Bi(OTf)3/HOTf 80 76 100/0

2 Bi(OTf)3/HOTf 110 21 100/0

3 HOTf 80 -^a -

a De la décomposition est observée

Dans la poursuite de notre étude sur l’influence de la position du méthyle sur le fragment diénique, le β-cétoester A16, a été naturellement étudié. À 80 °C, un mélange 50/50 entre le

47 produit d’hydroalkylation A17 et la lactone A18 a été obtenu (entrée 1). En augmentant la température à 110 °C, la bicyclolactone attendue a pu être synthétisée avec un rendement satisfaisant de 52% et un ratio diastéréoisomérique de 90/10 (entrée 2). De même, dans ce cas, l’acide triflique ne permet pas de catalyser la réaction et donne uniquement de la décomposition (entrée 3).

Tableau 11. Cyclisation du β-cétoester A1h avec différentes conditions

Entrée Catalyseur ^Température

[°C] ^{Ratio A2h/A3h} Rdt A3h [%] ^trans/cis 1 Bi(OTf)3/HOTf 80 50/50 - - 2 Bi(OTf)3/HOTf 110 0/100 52 90/10 3 HOTf 80 - ^a -^a - a

De la décomposition est observée

Le β-cétoester A1i, qui possède un groupement isopropyle à la place du méthyle du substrat

A1f, a ensuite été testé. Ce substrat est très réactif ; il n’y a plus aucune trace du β-cétoester de

départ au bout de 30 min à température ambiante. Un mélange complexe de produits dont nous n’avons pas réussi à déterminer les structures a été observé par RMN. Néanmoins, en augmentant la température à 50 °C, la bicyclolactone A3i a pu être isolée et caractérisée avec un rendement de 42% (Schéma 36).

Schéma 36. Synthèse de la bicyclolactone A1i

Le composé A1j, qui possède deux méthyles sur le fragment diénique, a ensuite été évalué en catalyse (Tableau 12). En utilisant le système Bi(OTf)₃/HOTf à 80 °C pendant 4 h, la bicyclolactone attendue A3j a été obtenue avec un bon rendement de 71% (entrée 1). Une

48 augmentation de la température à 110 °C n’est pas bénéfique à la réaction (entrée 2). De plus, comme on pouvait s’y attendre, aucune diastéréosélectivité n’a été observée entre le groupement méthyle et éthyle.

Sans HOTf, la bicyclolactone A3j a été formée quasi exclusivement avec un temps de réaction plus long mais un rendement similaire (entrée 3). Étonnamment, en augmentant la température à 110 °C, la bicyclolactone A3j attendue a été non seulement obtenue mais une autre bicyclolactone insaturée A6j a aussi été isolée (entrée 4). La formation de ce produit n’est pas expliquée à ce jour mais provient très certainement d’une seconde cyclisation 7-endo-trig sur le composé d’hydroalkylation A2j.

Tableau 12. Cyclisation du β-cétoester A1j dans différentes conditions

.

Entrée Catalyseur ^Température [°C] Temps [h] Ratio A2j/A3j/A6j Rdt A3j [%] Rdt A6j [%] 1 Bi(OTf)3/HOTf 80 4 0/100/0 71 - 2 Bi(OTf)3/HOTf 110 4 0/100/0 53 - 3 Bi(OTf)3 80 24 6/94/0 68 - 4 Bi(OTf)3 110 24 0/58/42 46 33

Nous avons ensuite introduit un groupement phényle en bout de chaîne sur le fragment diénique. Néanmoins, après l’essai de plusieurs conditions expérimentales sur le β-cétoester

A1k, seuls des produits de dégradation ont été obtenus. De même, lorsqu’un groupement

gem-diméthyle a été placé en bout de chaîne, de la décomposition a été observée (Schéma 37).

Cela peut s’expliquer par le fait que le pseudo carbocation formé ici après l’étape d’hydroalkylation serait alors benzylique dans le premier cas et tertiaire dans le second, conduisant à la formation d’une lactone à sept chainons. La synthèse de bicyclolactones [6/7] semble donc inaccessible avec notre réaction.

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Schéma 37. Diènes de β-cétoester donnant lieu à de la dégradation

Les substrats A1m et A1n ont ensuite été synthétisés dans le but de former des bicyclolactones plus complexes. Néanmoins, dans les deux cas, des mélanges complexes de produits de réarrangement des fragments cycliques ont été obtenus (Schéma 38).

Schéma 38. β-cétoester ne conduisant pas à des lactones

b. Variation du lien entre le β-cétoester et le diène

Après avoir étudié l’influence des substituants du fragment diénique sur la réactivité, nous nous sommes ensuite intéressés à l’influence du lien gem-diméthyle entre le β-cétoester et le diène (Schéma 39). En le remplaçant par un lien cyclohexyle, la lactone A1o correspondante a été obtenue avec un rendement de 53% et une diastéréosélectivité totale en faveur du produit

trans. En ayant un seul méthyle en lien, la bicyclolactone A3p a été difficilement obtenue

avec un faible rendement de 31% et un mélange de quatre diastéréoisomères dont deux majoritaires (le trans est en proportion 80/20 dans les deux cas).

50 Comme nous pourrons le confirmer par la suite avec la synthèse racémique de la ramulosine, le gem-dialkyle permet de favoriser la cyclisation et il est nécessaire, dans notre cas, pour limiter la décomposition.

c. Autres variations

Nous avons voulu voir l’influence du groupement ester sur la réaction. Pour cela, le méthyle de l’ester du composé A1a a été remplacé par un groupement tert-butyle. Cependant, en présence du système Bi(OTf)3/HOTf, seule de la dégradation a été observée et nous n’avons donc pas insister pour tester d’autres groupements esters.

Le β-cétoacide analogue au composé A1a a aussi été synthétisé puis testé en présence de Bi(OTf)₃ et d’HOTf à 110 °C et à 50 °C mais, dans les deux cas, seule de la dégradation a été obtenue.

Dans le but d’obtenir des bicylolactones avec des tailles de cycles différentes, un substrat contenant 3 carbones entre le β-cétoester et le fragment diénique a été synthétisé (Schéma 40). Dans un premier temps, A1q a été testé en présence du système Bi(OTf)₃/HOTf à 80 °C. Nous avons observé un mélange de produits d’hydroalkylation, de lactones et de produits de dégradation. En augmentant la température à 110 °C, une bicyclolactone a bien été obtenue, accompagnée de produits de dégradation mais la structure n’a pas pu être déterminée en raison de la complexité du spectre RMN. La présence de la bicyclolactone est toutefois attestée par la présence en RMN de signaux similaires aux bicyclolactones précédentes.

Schéma 40. Substrat avec 3 carbones entre le β-cétoester et le fragment diénique

3. Application de la méthodologie à la synthèse racémique de la