SOCS1 en tant que suppresseur tumoral

SOCS1 est considéré comme un suppresseur tumoral puisqu’il est retrouvé muté fréquemment dans certains cancers hématopoïétiques particuliers comme les lymphomes Hodgkiniens275-277_{, les lymphomes médiastinaux primitifs à grandes cellules B}278 _{et les}

lymphomes B diffus à larges cellules (DLBCL, Diffuse Large B Cell Lymphoma)279_{, où il résulte}

une signalisation plus active de STAT5 et STAT6. Mais surtout, l’expression de SOCS1 est souvent inhibée à cause de l’hyperméthylation de son promoteur dans de nombreux cancers dont les leucémies myéloïdes aigues (AML, Acute Myeloid Leukaemia)280,281_{, les leucémies}

myéloïdes chroniques (CML, Chronic Myeloid Leukaemia)282_{, dans 61% des cancers}

cervicaux283_{, 45% des carcinomes épidermoïdes de l’œsophage}284_{, les carcinomes}

hépatocellulaires, les glioblastomes, les cancers du sein et de l’ovaire. Des cancers colorectaux apparaissent aussi de façon spontanée dans les souris nulles pour SOCS1.

Il existe un autre mécanisme par lequel l’expression de SOCS1 est diminuée dans les tumeurs. Il a été montré que plusieurs micro-ARNs ayant pour cible SOCS1 sont augmentés dans plusieurs types de cancers. Les miRNAs sont de petits ARNs non-codants d’environ 22 nucléotides impliqués dans la régulation de l’expression génique285_{. Ils peuvent lier leurs cibles}

par complémentarité de séquence et soit bloquer la traduction de l’ARN messager ciblé, soit provoquer sa dégradation285_{. Les deux miARNs les plus importants qui ciblent SOCS1 semblent}

être miR155 et miR19. Quelques autres miARNs ont aussi été identifiés comme ciblant SOCS1 dans un cadre oncogénique : miR210-3p et miR30d dans le cancer de la prostate286,287_{, et}

miR572 dans le cancer de l’ovaire288_{. De nombreuses études ont montré que SOCS1 est une}

cible directe de miR155 dans un contexte de leucémies289_{, de lymphomes}290,291_{, de myélome}

multiple292,293_{, de cancer du pancréas}294_{, de cancer du larynx}295 _{et de cancer du sein}296_{. De même,}

il a été montré par plusieurs groupes que SOCS1 est une cible de miR19a et b dans les myélomes293,297_{, le cancer du poumon}298_{, le carcinome verruqueux}299 _{et le cancer de}

l’estomac300_{. Dans la plupart des cas, l’expression de ces miARN est augmentée dans le cancer,}

ce qui correspond avec une diminution des niveaux de l’ARN messager et de la protéine SOCS1. La surexpression de SOCS1 dans ces modèles permet généralement d’inhiber la croissance et même le potentiel métastatique des cellules cancéreuses, in vitro et in vivo. Les miARNs ciblent aussi SOCS1 dans des contextes d’inflammation, et ceux-ci peuvent avoir des répercussions

directes sur l’initiation des cancers, ou encore sur l’immunité anti-tumorale. Une étude a montré que la délétion de miR155 chez les souris résulte en une résistance à l’induction de la carcinogenèse chimique et au développement de diverses tumeurs implantées301_{. L’étude a}

montré que miR155 contrôle la quantité de cellules suppressives d’origine myéloïde, qui ont la capacité de supprimer la réponse anti-tumorale médiée par les lymphocytes T. Ce groupe a montré que la suppression de SOCS1 par ce micro ARN était un des mécanismes par lesquels miR155 inhibe l’immunité anti-tumorale301_{. Tous ces résultats soutiennent encore une fois la}

théorie stipulant que SOCS1 agit en tant que suppresseur tumoral.

Au niveau moléculaire, il est déjà bien connu que SOCS1 réprime la voie JAK/STAT, qui promeut une signalisation pro-croissance. Toutefois, des mécanismes additionnels non canoniques de SOCS1 pourraient aussi expliquer sa fonction de suppresseur tumoral. Tout d’abord, il a été montré que SOCS1 effectue une régulation nucléaire du suppresseur tumoral p53 et inhibe NFκB302,303_{. En effet, SOCS1 peut se lier directement à p53 ainsi qu’à ses kinases,}

ATM et ATR, et permettre sa phosphorylation en sérine 15302_{, ce qui a pour conséquence}

l’activation de p53. Ces résultats furent obtenus dans le cadre de recherches sur la sénescence cellulaire induite par l’oncogène STAT5a, où l’expression de SOCS1 est grandement augmentée. Ce mécanisme est nécessaire pour l’induction de la sénescence cellulaire en réponse à cet oncogène302_{. De plus, la surexpression de SOCS1 dans des cellules normales humaines est}

suffisante pour induire une sénescence cellulaire dépendante de p53302_{. Ces résultats furent}

confirmés par d’autres études, notamment en montrant que miR155 et miR19 régulent négativement p53 par l’entremise de SOCS1290,293_{. Un autre groupe a montré que SOCS1 permet}

l’activation de p53 et l’induction d’apoptose dans des cellules de cancer colorectal304_.

Finalement, des études ont montré que la surexpression de SOCS1 dans des cellules de mélanome et de cancer du poumon induisait l’apoptose, ce qui était associé à une augmentation de l’activation de p53 en plus de corréler avec une diminution de la voie JAK/STAT305,306_.

SOCS1 peut aussi contrôler la protéine p21, généralement considérée comme un suppresseur tumoral. Toutefois, p21 peut exercer des fonctions oncogéniques lorsqu’elle se retrouve dans le cytoplasme au lieu du noyau suivant sa phosphorylation sur la thréonine 146 et la sérine 145 par AKT307_{. Dans les carcinomes hépatocellulaires, il est déjà connu que p21 est}

atteints de maladie chronique du foie308_{. SOCS1 peut inhiber l’expression et l’activité}

oncogénique de p21 dans les hépatocytes en interagissant directement avec la protéine, ce qui favorise son ubiquitination et sa dégradation par le protéasome309_.

Enfin, SOCS1 a maintes fois été montré comme un inhibiteur de la signalisation par les récepteurs à tyrosine kinase. Ce fut montré pour la première fois dans une expérience de double- hybride chez la levure, où SOCS1 fut identifié comme un partenaire d’interaction de la tyrosine kinase KIT. SOCS1 est capable d’inhiber la signalisation par SCF (Stem Cell Factor/SCF

receptor) qui induit la mitogenèse des cellules hématopoïétiques. Suivirent ensuite l’interaction

de SOCS1 avec le récepteur CSF1, les récepteurs de FLT3L, de l’EGF (Epidermal Growth

Factor), du FGF (Fibroblast Growth Factor) et de PDGF (Platelet Derived Growth Factor). La

signalisation par ces récepteurs induit fréquemment l’expression de SOCS1, qui interagit préférentiellement avec les récepteurs activés via la liaison de tyrosines phosphorylées par le domaine SH2. Il est ensuite stipulé que SOCS1 favorise l’ubiquitination des récepteurs et leur dégradation. Toutefois, encore bien peu d’expériences ont réussi à démontrer cela concrètement : les exemples clairement définis comprennent l’ubiquitination de JAK2, de la protéine oncogénique TEL-JAK2, de VAV, du récepteur de GM-CSF et les substrats du récepteur de l’insuline, bien que les preuves soient basées sur la surexpression236,310-312_{. Dans le}

cas des récepteurs à l’insuline, SOCS1 ne cible non pas le récepteur mais des effecteurs situés en aval, les protéines IRS1 et IRS2 (Insulin Receptor Substrate), par le même mécanisme313_.

SOCS1 est de plus un inhibiteur de la signalisation du récepteur MET (Mesenchymal Epithelial

Transition) dans les hépatocytes314_{. La surexpression de SOCS1 atténue la prolifération, la}

migration et l’invasion de cellules de carcinomes hépatocellulaire314,315_{. Les cellules exprimant}

SOCS1 ont aussi un plus faible potentiel d’induction de tumeurs in vivo et celles-ci montrent une perte d’expression de MET. SOCS1 accomplit ces effets par l’ubiquitination du récepteur et sa dégradation subséquente315_.

1.6.6 Fonctions oncogéniques de SOCS1

Bien que SOCS1 soit fréquemment, comme nous venons de le décrire, inactivé dans divers cancers, son expression peut aussi y être augmentée. En effet, dans les cancers du sein316_,

et dans le cancer colorectal321_{, il a été montré que SOCS1 est surexprimé. SOCS1 semble aussi}

jouer un rôle d’oncogène dans les mélanomes, où les niveaux de l’ARNm et de la protéine corrèlent avec le potentiel d’invasion des tumeurs, mais aussi avec le stade du cancer322,323_{. Les}

plus hauts niveaux d’expression sont retrouvés dans les métastases324_{. La diminution des}

niveaux de SOCS1 dans des cellules de mélanome résulte en une inhibition de la prolifération dans un cas325_{, et dans une autre étude de la prolifération, de la motilité et des capacités}

d’invasion des cellules326_{. Toutefois, certains résultats opposés ont été obtenus dans une autre}

lignée de mélanomes, suggérant que l’effet de SOCS1 est probablement contexte-dépendant305_.

Une des fonctions oncogéniques bien connues de SOCS1 est son action inhibitrice des effets anti-tumoraux de la signalisation de l’IFNγ. Cette signalisation permet normalement d’augmenter l’immunité anti-tumorale, ainsi que d’induire l’apoptose et d’inhiber la prolifération dans les cellules tumorales327-332_{. Enfin, il a été montré que SOCS1 favorisait}

l’activation de la voie MAPK (Mitogen Activated Protein Kinase) par FGFR3 et que SOCS1 était une cible transcriptionnelle directe du facteur de transcription oncogénique HH/Gli dans les médulloblastomes. La diminution des niveaux de SOCS1 dans ces cellules de médulloblastome inhibait la formation de colonies332_.