SNAC et SNAD

Le sodium N-[10-(2 hydroxybenzoyl)amino]decanoate (SNAD) et le sodium N-[8(2-hydroxybenzoyl)amino]caprylate (SNAC) ont été spécifiquement synthétisés pour promouvoir l’absorption respective des HBPM et des HNF. Le SNAC et le SNAD sont des molécules qui se fixent de façon non covalente à l’héparine afin de neutraliser ses charges ioniques négatives pour la rendre plus lipophile et améliorer ainsi son absorption à travers la muqueuse intestinale. Une fois dans la circulation systémique, ces molécules de transport se dissocient de l’héparine, lui permettant ainsi d’exercer son effet anticoagulant [135].

L’HNF combinée au SNAC dans une solution aqueuse de propylène glycol à 25% (v/v) est absorbée à travers le tractus gastro-intestinal de rats comme de singes pour des doses de 100 mg/kg d’héparine pour 300 mg/kg de promoteur chez le rat et de 30 mg/kg d’héparine pour 150 mg/kg de promoteur chez le singe [136].

Dans une étude randomisée en double aveugle réalisée chez l’homme, le SNAC a permis d’augmenter les valeurs de l’aPTT, du facteur anti-Xa, et du TFPI alors que l’héparine et le SNAC administrés séparément par voie orale n’ont aucun effet. Dans une étude visant à masquer le goût de la solution de SNAC/héparine, la préparation réalisée fut bien tolérée bien que des vomissements soient survenus pour les doses les plus importantes. Les valeurs d’activité anti-Xa et de l’aPTT ont

77

progressivement augmenté avec des doses croissantes de SNAC/héparine [137]. Dans l’étude de phase I menée chez l’homme, différentes doses d’HNF et de SNAC ont été administrées à des volontaires sains soit sous forme de solution buvable soit par tubage gastrique. Une élévation significative des valeurs d’aPTT, du TFPI, des activités anti-IIa et anti-Xa a été notée. Cette étude a permis de démontrer la possibilité d’une administration orale d’HNF chez l’homme conduisant à un effet antithrombotique efficace.

Utilisant le modèle de thrombose de la veine jugulaire induite par la formaline chez le rat, le complexe SNAC/héparine administré par voie orale s’est avéré être aussi efficace qu’une HBPM administrée par voie sous cutanée [138]. Les valeurs d’aPTT et d’activité anti-Xa du groupe SNAC/héparine comparées à celles des groupes SNAC seul et héparine seule, augmentèrent les 15 premières minutes puis restèrent à un niveau élevé pendant près de 4 heures. L’incidence et la taille des thrombi résiduels furent diminuées de façon similaire et significative dans les groupes SNAC/héparine et HBPM.

Dans une étude clinique de phase II randomisée, des patients (n=123) ayant subi une intervention chirurgicale de prothèse totale de la hanche ont reçu soit du SNAC/héparine (1.5g de SNAC/60 000 unités d’HNF ou 2.25 g de SNAC/90 000 unités d’HNF) soit 5000 unités d’HNF par voie sous-cutanée toutes les 8 heures pendant 5 jours [139]. Les patients furent en observation pendant 35 jours suivant l’opération. Un patient du groupe SNAC/héparine présenta une thrombose veineuse profonde proximale, 3 patients du groupe SNAC/héparine à forte dose développèrent aussi une thrombose veineuse profonde proximale, deux patients du groupe HNF par voie sous-cutanée présentèrent une embolie pulmonaire et une thrombose veineuse profonde proximale. Aucun décès et aucune thrombocytopénie ne furent observés. Il y eut deux saignements majeurs dans le groupe SNAC/héparine à forte dose et 6 patients (3 patients du groupe SNAC/HBPM à faible dose et 3 patients du groupe HNF administrée par voie sous-cutanée) présentèrent des saignements mineurs.

Dans une étude clinique internationale multicentrique de phase III (124 centres) randomisée et en double aveugle menée chez 2264 patients, l’efficacité et la sécurité d’un traitement à base d’une solution orale de SNAC/héparine débuté 4 à 6 heures après l’opération chirurgicale (remplacement total de la hanche ou chirurgie de révision) et poursuivi pendant 27 à 30 jours furent comparée à l’énoxaparine administrée par voie sous-cutanée 12 à 24 heures après l’opération pendant 10 jours à

78

une dose de 30 mg 2 fois par jour. Ainsi, à l’issue de cette étude, 13.9 % des patients sous SNAC/héparine à forte dose et 18.6 % des patients sous SNAC/héparine à faible dose ont développé une thrombose veineuse profonde proximale. Les saignements majeurs furent rares et les saignements mineurs et les hématomes furent peu fréquents [140]. Malgré une faible observance des patients, cette étude fournit la preuve que l’héparine administrée par voie orale possède une activité antithrombotique importante. Cette étude fut la première à montrer, dans une population importante, la diminution de la fréquence du thromboembolisme veineux post-opératoire avec une faible fréquence des complications d’ordre hémorragique chez les patients subissant une opération de remplacement de la hanche.

Les SNAD ont été spécifiquement synthétisés pour favoriser l’absorption intestinale des HBPM administrées par voie orale. Des études similaires à celles menées pour les SNAC ont évalué l’efficacité des préparations SNAD/HBPM dans la prévention et le traitement de la thrombose veineuse profonde.

L’étude de Salartash et de ses collaborateurs [141] a porté sur l’observation de 60 rats ayant reçu oralement soit une solution saline d’HBPM, soit une solution saline de SNAD, soit une préparation SNAD/HBPM ou une solution d’HBPM par voie sous-cutanée. Les veines jugulaires internes et les thrombi ont été récupérés afin d’évaluer la présence ou l’absence de thrombus ainsi que le poids des thrombi. De plus, cette équipe a également évalué l’activité anti-Xa des préparations SNAD/héparine en administrant à 30 rats divisés en 4 groupes une solution d’HBPM par voie sous-cutanée, une solution orale de SNAD, une solution orale d’HBPM ou une préparation SNAD/HBPM. Cette étude a permis de montrer une réduction significative des thrombi entre les groupes contrôles (100 %), le groupe HBPM par voie sous-cutanée (8 %) et le groupe SNAD/HBPM (0 %) ainsi qu’une réduction significative du poids des thrombi dans le groupe SNAD/HBPM et HBPM par voie sous-cutanée comparativement aux autres groupes. Enfin, l’activité anti-Xa était significativement élevée et ce sur une période de près de 4 heures dans les groupes SNAD/HBPM et HBPM par voie sous-cutanée.

Salartash et ses collaborateurs [142] ont poursuivi leurs études avec le SNAD en testant l’efficacité du couple SNAD/HBPM sur un modèle de thromboses veineuses profondes chez le porc. Quarante porcs ont ainsi été répartis en 4 groupes : le premier groupe reçut une solution saline par voie orale, le second groupe, une solution

79

d’HBPM, le troisième groupe, une solution de SNAD et le dernier groupe reçut la préparation SNAD/HBPM par voie orale. A la fin du traitement, les veines caves inférieures furent récupérées et analysées. Le poids des thrombi résiduels fut significativement plus faible pour le groupe SNAD/HBPM que pour le groupe contrôle (respectivement 0.038 et 0.097 g/kg). L’activité anti-Xa atteignit sa concentration maximale (0.2 UI anti-Xa/mL) 1 heure 30 après administration orale du couple SNAD/HBPM et une concentration comprise entre 0.15 et 0.2 UI anti-Xa/mL fut maintenue durant 5 heures.