EXTRACTION/EVAPORATION DE SOLVANT.
Les microparticules ont été très largement étudiées pour la délivrance de principes actifs tels que les héparines, les antigènes ou l’ADN. Administrables aussi bien par voie parentérale, pulmonaire, orale ou nasale, les microparticules préviennent les principes actifs de la dégradation et augmentent leur temps de résidence dans l’organisme [202]. De plus, la dégradation des particules polymériques permet la libération lente du principe actif encapsulé. Cette libération peut permettre l’amélioration d’un traitement par diminution de la fréquence de prise du médicament et l’amélioration de la compliance du patient. Plusieurs méthodes de fabrication des microparticules par extraction/évaporation de solvant peuvent être utilisées et le choix de la méthode dépend alors de la nature hydrophile ou lipophile du principe actif. Pour les principes actifs faiblement hydrosolubles ou insolubles dans l’eau, la méthode par simple émulsion eau/huile (o/w) est généralement utilisée. Cette méthode est la méthode la plus simple et toutes les autres méthodes en dérivent. Elle s’effectue en quatre étapes. La première étape consiste à réaliser la phase dispersée en dissolvant le principe actif et le polymère dans un solvant organique. La seconde étape procède à l’émulsification de la phase dispersée dans une phase aqueuse également appelée phase continue. Cette étape est suivie par l’extraction du solvant de la phase dispersée par la phase continue. L’extraction du solvant s’accompagne par l’évaporation du solvant et se traduit par la solidification des gouttelettes de phase dispersée. Enfin, la dernière étape consiste à laver les particules afin d’éliminer le solvant résiduel, à les récupérer et à les sécher.
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Figure 33 : Etapes de fabrication des microparticules par extraction/évaporation de solvant.
(d’après Freitas et al. [202]).
L’encapsulation des composés hydrophiles ne peut s’effectuer par la méthode eau/huile du fait de leur insolubilité dans les solvants organiques et de leur diffusion vers la phase continue durant l’étape d’émulsification conduisant à de faibles taux d’encapsulation. D’autres méthodes ont été proposées pour l’encapsulation des principes actifs hydrophiles :
- La méthode par double émulsion eau/huile/eau (w/o/w) : la solution aqueuse de principe actif est émulsifiée avec une phase organique. Cette émulsion est ensuite dispersée dans une seconde phase aqueuse formant ainsi une seconde émulsion (émulsion w/o/w).
- La méthode par simple émulsion (o/w) avec utilisation d’un co-solvant : lorsqu’un principe actif est insoluble dans la phase organique, un second solvant appelé co-solvant est utilisé pour dissoudre le principe actif.
Incorporation des composés Principe actif (dissout ou micronisé) Matrice en solution Dispersion Principe actif/Matrice
Formation des gouttelettes
Elimination du solvant Recueil des particules et séchage
Extraction
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- La méthode par dispersion (o/w) : le principe actif est dispersé sous forme de poudre dans la solution composée du polymère et du solvant organique.
- La méthode par évaporation de solvant de solvants non aqueux (o/o) : la phase aqueuse est ici remplacée par une phase huileuse telle que l’huile minérale.
Pour un même principe actif, le taux d’encapsulation peut varier en fonction de la méthode utilisée et les propriétés physiques des particules obtenues sont fortement dépendantes des natures des matériaux, du solvant et des paramètres utilisés au cours de leur fabrication [203].
Phase dispersée
Polymère Solvant Principe actif
Matériaux Co-solvant ou formateur de pores
Phase continue
Tensioactif
Agents anti-moussants
Viscosité de la phase dispersée Volume de la phase dispersée Quantité de principe actif dispersé Concentration de tensioactif Géométrie du « réacteur » et de l’agitateur Vitesse d’agitation Température Pression
Figure 34 : Facteurs influençant la fabrication des microparticules.
(d’après Li M et al. 2008 [203]). Paramètres Conditions opératoires Propriétés des Microparticules Taille Distribution de taille Surface Structure interne Taux d’encapsulation Profil de Libération
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La nature des polymères utilisés dans le domaine pharmaceutique est essentiellement liée à leur caractère biodégradable et biocompatible. Le terme biodégradable signifie que les matériaux utilisés se dégradent en composés inoffensifs qui sont soit métabolisés soit excrétés par l’organisme. Le terme biocompatible signifie que les matériaux devraient être tolérés par l’organisme et ne pas causer d’effets indésirables locaux ou systémiques après leur administration. Les polymères et les copolymères des acides lactique et glycolique sont les polymères les plus fréquemment utilisés dans les systèmes de délivrance des médicaments du fait de leur excellente biocompatibilité. Cependant, des polymères non biodégradables mais biocompatibles tels que l’éthylcellulose ou les polymères polyméthacryliques peuvent également être utilisés. Le choix du polymère ou des polymères utilisés est essentiellement réalisé sur la base de leurs propriétés physicochimiques et de leur influence sur la libération du principe actif.
Figure 35 : Structure chimique de la famille des Polyesters.
(d’après Park et al., 2005 [204]). Acide polylactique
Acide polyglycolique Copolymère d’acide lactique et d’acide glycolique
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Le second paramètre à prendre en compte dans la fabrication des microparticules est la nature du solvant. Historiquement, le chloroforme fut fréquemment utilisé dans la technique de microencapsulation par extraction/évaporation de solvant. Cependant, du fait de sa faible pression de vapeur et de sa toxicité, le chloroforme s’est vu peu à peu remplacé par le dichlorométhane devenu le solvant le plus communément utilisé dans cette technique. En effet, le dichlorométhane présente des propriétés physicochimiques avantageuses telles qu’une forte volatilité, une faible température d’ébullition et une très faible miscibilité dans l’eau. De plus, le dichlorométhane posséde une pression de vapeur saturante élevée permettant d’obtenir une vitesse d’évaporation élevée et de réduire les temps de fabrication. Cependant, en raison de son caractère carcinogène, le dichlorométhane se voit de plus en plus remplacer par des solvants moins toxiques tels que l’acétate d’éthyle. Si l’acétate d’éthyle présente une toxicité moindre par rapport au dichlorométhane, il est néanmoins 4,5 fois plus miscible dans l’eau que ce dernier ; différence ayant des conséquences sur la fabrication des particules. En effet, la plus grande extraction de l’acétate d’éthyle par la phase continue peut conduire à la précipitation du polymère sous forme de fils. Pour palier ce problème, différentes stratégies ont pu êtres mises au point telles que saturer la phase continue en acétate d’éthyle, réaliser une pré-émulsion ou réaliser l’émulsion dans des volumes plus faibles de phase aqueuse. Ces stratégies permettent l’obtention de microparticules mais conduisent à des taux d’encapsulation généralement plus faibles et à des particules moins sphériques et moins uniformes, en comparaison aux mêmes méthodes utilisant le dichlorométhane. Enfin, le formate d’éthyle montre lui aussi des résultats intéressants. Malgré une plus faible pression de vapeur et une température d’ébullition plus élevée que le dichlorométhane, le formate d’éthyle présente une vitesse d’évaporation 2,1 fois plus élevée que le dichlorométhane ; phénomène lié au plus grand nombre de molécules de formate d’éthyle à l’interface liquide/air. Ceci démontre la possibilité de fabriquer des microparticules à partir de solvants partiellement miscibles à la phase aqueuse. D’autres études utilisant le formate d’éthyle doivent être menées afin de comparer l’influence du formate d’éthyle à celle du dichlorométhane sur la fabrication des microparticules et d’en confirmer le rôle prometteur.
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Enfin, le surfactant, également appelé agent tensioactif, est également un paramètre de formulation à prendre en compte. Il est généralement utilisé pour émulsifier deux phases non miscibles entre elles. L’agent tensioactif permet de réduire la tension de surface de la phase continue, de stabiliser l’émulsion et ainsi d’éviter la coalescence et l’agglomération des gouttelettes lipophiles et de diminuer la taille des particules. Un surfactant idéal permet l’obtention de microparticules de taille homogène et garantit de ce fait une libération plus prévisible et mieux maîtrisée. Le choix du surfactant et de sa concentration dépend de la polarité des deux phases non miscibles, de la taille et de la sphéricité souhaitées pour les particules. Ainsi, quatre types de surfactants peuvent être rencontrés en fonction de la nature de la partie hydrophile : les surfactants anioniques, cationiques, amphotères ou non ioniques. Parmi les surfactants les plus classiquement utilisés, sont retrouvés l’alcool polyvinylique, la méthylcellulose, le Tween® (monooléate de sorbitane de polyoxyéthylène), le Span® (oleate de sorbitane), le dodécyl sulfate de sodium ou le bromure de cetyltrimethyl ammonium.
A côté de ces trois composants essentiels (polymères, solvants, tensio-actifs), la fabrication des microparticules peut également faire appel à l’utilisation de co-solvants, de formateurs de pores ou d’agents anti-moussants. Les premiers permettent d’augmenter la solubilité des principes actifs partiellement insolubles dans le solvant organique de la phase dispersée, les seconds permettent de former des pores au sein des microparticules et d’en augmenter la dégradation, et les derniers aident à dissiper les bulles d’air entrainées dans la phase continue lors d’une forte agitation. Une fabrication optimale passera ainsi par l’étude de la modulation de tous ces matériaux et de différents paramètres tels que la viscosité de la phase dispersée, le pH de la phase continue, la durée et la vitesse d’agitation, la pression et la température de travail.
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