3.6 Conclusion
4.2.1 Simplification d’une espèce intermédiaire
On cherche ici à supprimer des espèces intermédiaires. Une espèce A est inter- médiairesi elle est interne (A ∈ I) et à l’équilibre (cst(xA)). On peut alors, sous
certaines conditions, supprimer complètement A du réseau. Pour cela, on va com- biner deux-à-deux les réactions produisant du A avec les réactions consommant du A. La difficulté est alors de calculer les cinétiques des nouvelles réactions. En particulier, comme A peut aussi être un modificateur dans une réaction, il est nécessaire de calculer sa concentration xA. On présente tout d’abord les règles de
façon informelles, avant de détailler leur fonctionnement plus précisément. Dans la première règle, (Interm´ediaire - Lin´eaire), on suppose que les ex- pressions cinétiques e des réactions produisant du A ne dépendent pas de xA :
xA < Vars(e). Les expressions des réactions consommant du A sont linaires en xA,
c’est-à-dire de forme xAe0, avec xA < Vars(e0). Dans ce cas, l’équation différen-
tielle ordinaire pour A sera ˙xA = T − xAT0, avec T et T0 des expressions telles
que xA < Vars(T ), Vars(T0). Le réseau initial doit de plus vérifier les contraintes
cst(xA) et T0 , 0 (pour tout temps t). On peut donc facilement calculer la valeur
xA = T/T0.
Dans la règle (Interm´ediaire - Inversible), il existe cette fois une expression eA, avec xA ∈ Vars(eA), telle que les expressions cinétiques des réactions consom-
mant du A soient toutes de forme eAe, avec xA < Vars(e). Ainsi, on obtient à
partir de l’ODE de A l’équation eA = T/T0. En imposant que la fonction eA soit
inversiblepour xA, on peut alors calculer la valeur de xA. Notons que (Interm´e-
diaire - Lin´eaire)est un cas particulier de cette règle, avec eA = xA trivialement
inversible.
Enfin, dans la règle(Interm´ediaire - D´ependante), on suppose encore qu’il ex- iste une expression eAeavec xA < Vars(e), et que toutes les expressions impliquées
dans le réseau soient dépendantes de A en eA, ce qui implique que la valeur de xA
(Interm´ediaire - Lin´eaire)
A ∈ I split(R, A, xA)= (Rprod, Rreac, Rmod)
T = X
s1As2+aA ; e∈Rprod
ae T0 = X s0 1+a 0AAs0 2; e 0x A∈Rreac a0e0 F = T/T0 C ≡ C0∧ cst(xA) ∧ T0 , 0
R&CV (RprodT0Rreac) ∪ Rmod[xA := F] &C[xA := F] ∧ x0A = F
(Interm´ediaire - Inversible)
A ∈ I split(R, A, eA)= (Rprod, Rreac, Rmod)
T = X
s1As2+aA ; e∈Rprod
ae T0 = X s0 1+a 0AAs0 2; e 0e A∈Rreac a0e0 F = T/T0 C ≡ C0∧ cst(xA) ∧ T0 , 0
eA est inversible pour xA et son inverse est e−1A
R&CV(RprodT0 Rreac) ∪ Rmod[xA := e
−1
A [xA := F]]
&C[xA := e−1A [xA := F]] ∧ x0A = e−1A [xA := F]
(Interm´ediaire - D´ependante)
A ∈ I split(R, A, eA)= (Rprod, Rreac, Rmod)
T = X
s1As2+aA ; e∈Rprod
ae T0 = X s01+a0AAs02; e0 eA∈Rreac a0e0 F = T/T0 C ≡ C0∧ cst(x A) ∧ T0 , 0
∀e ∈ Expr(R&C). dep(e, xA, eA)
R&CV (RprodT0Rreac) ∪ Rmod[eA := F]
&C0[eA := F] ∧ T0 , 0 ∧ eA[xA := x0A]= F
Fig 4.3: Règles de simplification d’espèce intermédiaire en déterministe, avec I l’ensemble des espèces internes.
On définit les notions d’inversibilité et de dépendance suivante.
Définition 15 (Inverse). Soit x une variable et e une expression. On dit que e est inversiblepour x s’il existe une expression, appelée inverse de e et notée e−1, telle
que :
e[x := e−1] ≡ x ≡ e−1[x := e].
L’expression V x
K+ x est inversible pour x, et son inverse est K x
V − x. Trivialement, xest inversible pour x, et son inverse est x.
Définition 16 (Dépendance). Soit A une espèce moléculaire et e, e0deux expres-
sions. On dit que e0dépendde xA en e, noté dep(e0, xA, e), si les variables xAet x0A
n’apparaissent dans e0 que au sein de l’expression e. Formellement, il existe une expression e00et deux variables y, z telle que :
• e0 ≡ e00
[y := e][z := e0], • xA ∈ Vars(e), e0= e[xA := x0A]
• xA, x0A < Vars(e00),
• y, z < Vars(e), Vars(e0).
Dans ce cas, on définit la substitution de e par une autre expression e000 dans e0par e0[e := e000]= e00[y := e000].
Exemple 33. Par exemple, les expressions suivantes dépendent de xAen x2A: e1=
x2 A+ xB, e2= x 2 A/(k + x 2 A) et e3 = (x 0 A) 2+ x2
A. Pour e3par exemple, on a e
00 = y + z,
e= xA et e0 = x0A. Par contre, l’expression x 2
A+ xA ne dépend pas de xA en x2A.
Définition 17. Dans chacune de ces règles, décrites dans la Fig.4.3, on partitionne (si c’est possible) les réactions du réseau, en fonction de l’expression eA (pour le
cas linéaire, eA = xA). On définit la fonction split(R, A, eA) = (Rreac, Rprod, Rmod)
telle que :
• R= Rprod∪ Rreac∪ Rmod,
• l’ensemble Rprod contient les réactions produisant du A. Elles doivent être
de forme r= s1As2+ aA ; e, avec A < s1, s2, a > 0 et xA < Vars(e),
• l’ensemble Rreaccontient les réactions consommant du A. Elles doivent être
de forme r0 = s01+ a0AAs02; eAe0, avec A < s01, s02, a0 > 0 et xA < Vars(e0),
• l’ensemble Rmod contient les réactions avec A comme modificateur. Elles
doivent être de forme r= s1As2; e, avec A < s1, s2et xA ∈ Vars(e).
On définit alors les expressions suivantes, qu’on va utiliser pour calculer les nouvelles expressions cinétiques. L’expression T est la somme des cinétiques des réactions produisant du A, pondérées par la stœchiométrie :
T = X
s1As2+aA ; e∈Rprod
L’expression T0 est la somme des cinétiques des réactions consommant du A, modulo l’expression eA et pondérées par la stœchiométrie :
T0 = X s0 1+a 0AAs0 2; eAe 0∈R reac a0e0.
Enfin, F est le quotient des deux expressions précédentes : F = T/T0.
Avec les conditions de la partition ci-dessus, on a directement xA < Vars(T ),
Vars(T0), Vars(F). L’équation différentielle pour A est alors de forme ˙x
A = T −
eAT0. Comme de plus on a cst(xA) et T0 , 0, on en déduit eA = F.
Définition 18. Pour toute réaction de production r = s1As2 + aA ; e et toute
réaction de consommation r0 = s0 1+a
0AAs0 2; e
0e
A, on définit la réaction combinée
par rapport à T0par :
r T0r0 = a0s1+ as0
1Aa 0
s2+ as02; ee 0/T0.
On note alors Rprod T0 Rreac = {r T0 r0 | r ∈ Rprod, r0 ∈ Rreac} l’ensemble des
combinaisons des réactions de production et de consommation. Notons que la condition T0
, 0 implique Rreac, ∅. En revanche, on peut avoir
Rprod = ∅. Dans ce cas, T = 0 et xA = 0. Les règles de simplification ci-dessus
suppriment alors les réactions de Rcons, qui ne sont jamais applicables puisque
xA = 0.
Cas linéaire Dans la première règle,(Interm´ediaire - Lin´eaire), on a eA = xA.
L’ODE permet de calculer xA = F. On combine les réactions de production et
de consommation, et on remplace xA par F dans les autres réactions et dans la
contrainte. On ajoute la contrainte x0A = F.
Exemple 34. On considère le réseau MMMde l’Ex.19:
MMM = {r1, r2, r3}&cst(xE) ∧ cst(xC),
avec r1 = S + E AC ; k1xSxE, r2 = C AS + E ; k2xC et r3 = C AP + E ; k3xC.
On veut supprimer l’espèce interne C. On a split(R, C, xC)= ({r1}, {r2, r3}, ∅). On
peut donc appliquer la simplification(Interm´ediaire - Lin´eaire). On a T = k1xSxE,
T0 = k2+ k3 et F =
k1xSxE
k2+ k3
. Comme T0 est une somme de paramètres, on peut directement par similarité ajouter la contrainte T0
, 0. Après simplification, on obtient le réseau décrit à gauche de la Fig. 4.4. La contrainte cst(xC) du réseau
S E P r1T0r2 k1k2xSxE k2+ k3 r1T0r3 k1k3xSxE k2+ k3 cst(xE) ∧ cst(xS) x0 C = k1xSxE k2+ k3 S E P r1T0r3 k1k3xSxE k2+ k3 cst(xE) ∧ cst(xS) x0 C = k1xSxE k2+ k3
Fig 4.4: Graphes des réseaux cinétiques intermédiaire lors de la simplification de Michaelis-Menten.
Cas inversible Pour la règle(Interm´ediaire - Inversible), on impose que eAsoit
inversible. On a alors eA = F et xA = e−1A [xA := F]. Donc, comme précédemment,
on combine les réactions de production et de consommation, on remplace xA par
e−1 A [xA := F], et on ajoute la contrainte x 0 A = e −1 A [xA := F].
Exemple 35 (Cas Inversible). On considère le réseau suivant, avec les réactions illustrées ci-dessous (à gauche) :
{BAA ; k1xB, A AC ; V xA K+ xA , C AB ; k2xC}&cst(xA). B A C r1 k1xB r2 VxA/(K + xA) r3 k2xC B C r12 k1xB r3 k2xC
On veut supprimer l’espèce intermédiaire A. On a eA =
V xA
K+ xA
. Cette expression
est inversible, avec e−1A = K xA V − xA
. On peut donc obtenir le réseau simplifié suivant, dont les réactions sont illustrées ci-dessus à droite :
{BAC ; k1xB, C AB ; k2xC}&cst( k1K xB V − k1xB ) ∧ x0A = k1K xB V − k1xB .
Toute interprétation α du réseau simplifié doit vérifier V − k1xB , 0 pour être
l’ODE de A à l’équilibre, donc 0 = k1xB− V
xA
K+ xA
. Comme les conditions de la règle impose aussi V xA
K+ xA
> 0, on a k1xB , 0. L’ODE peut se réécrire
en k1xBK = (V − k1xB)xA, d’où V − k1xB , 0 (on a K , 0 par définition des
paramètres).
Cet exemple illustre également le fait que lorsqu’il n’y a qu’une seule réaction de consommation de A (ici r2), les réactions combinées ont directement la même
cinétique que les réactions de production. En effet, on a ee0/T0 = ee0/e0 ≡ e (donc ici kin(r12 = kin(r1)).
Cas dépendant Enfin, dans (Interm´ediaire - D´ependante), toutes les expres- sions des réactions avec A comme modificateur doivent être dépendantes de A en eA. De même, la contrainte C doit être de forme C0∧ cst(xA), avec C0dépendante de
Aen eA. On n’a donc pas besoin de connaitre la valeur de xA. À partir de l’ODE de
A, on peut calculer la valeur de eA = F. On combine donc les réactions de produc-
tion et de dégradation, et on remplace eApar F dans les autres réactions et dans C0.
Enfin, dans le réseau initial, toute interprétation α doit vérifier cst(xA) et l’ODE de
A. Pour avoir les mêmes solutions, on ajoute la contrainte eA[xA := x0A] = F dans
le réseau simplifié.
Exemple 36 (Cas dépendant). On considère le réseau suivant, représenté à gauche ci-dessous :
{BAA ; k1xB, 2A AC ; k2xA2, ∅ AD ; k3x2A}&cst(xA).
Les expressions sont toutes dépendantes en x2A, qui n’est pas inversible. On peut appliquer(Interm´ediaire - D´ependante)et obtenir :
{2BAC ; k1xB 2 , ∅ AD ; k1k3xB 2k2 }&(x0A)2 = k1xB 2k2 . B A C D r1 k1xB r2 k2x2A r3 k3x2A 2 B C D r12 k1xB/2 r13 k1k3xB/(2k2) 2
(Combinaison) ∃a1, . . . ak ∈ N. stoicr = X 1≤i≤k aistoicri {r} ∪ {r1, . . . , rk}&> V {siAsi0; ei+ aikin(r) | ri = siAsi0; ei}&>
Fig 4.5: Règle de simplification de combinaison en déterministe, avecΩ la fonc- tion d’observation et I les espèces internes.