Exemples biologiques

Dans cette section, on considère trois exemples biologiques, que l’on retrouvera tout au long de cette thèse. Le premier exemple exemple illustre la réaction enzy- matique de Michaelis-Menten (sans cinétique) (Michaelis & Menten, 1913). On considère ensuite un modèle du système Tet-On (Gossen & Bujard,1992;Gossen

et al., 1995; Huang et al., 2010), et enfin un modèle de signalisation de MAPK

(Markevich et al.,2004).

Exemple 7 (Michaelis-Menten). La réaction enzymatique de Michaelis-Menten

(Michaelis & Menten, 1913) représente la transformation d’un substrat S en un

produit P en présence d’une enzyme E. Cette transformation peut être réalisée par un ensemble de trois réactions enzymatiques, ou par une unique réaction. Le réseau NMM = {r1, r2, r3} | S+ E contient les 3 réactions suivantes, représentées

graphiquement dans la Fig.2.5:

r₁ = S + E AC r₂ = C AS + E r₃= C AP + E.

Dans la réaction r1, le substrat S et l’enzyme E se lient pour former le complexe

S E C P r1 r2 _r 3

Fig 2.5: Graphe du réseau de Michaelis-Menten.

S+ E C P+ E

Fig 2.6: Graphe des solutions accessibles du réseau de Michaelis-Menten.

également, avec la réaction r3, produire le produit P, tout en relâchant l’enzyme

E.

Les espèces E et C sont ici des espèces internes, ne pouvant pas être modifiées par le contexte, contrairement aux espèces S et P : I= {E, C}. La solution initiale du réseau comporte une molécule de S et une molécule de E.

Le graphe des solutions accessibles est représenté dans la Fig.2.6.

On verra plus loin que cette transformation peut également se faire avec une unique réaction, transformant directement le substrat en produit.

Exemple 8 (Tet-On). On considère maintenant un réseau un peu plus gros du système Tet-On (Gossen & Bujard,1992;Gossen et al.,1995;Huang et al.,2010). Il modélise une séquence de réactions qui, à partir de l’entrée dans la cellule d’un antibiotique, la doxycycline Dox, va déclencher l’expression d’un gène PTRE3G et

la production d’une molécule fluorescente GFPa. Le modèle contient les espèces

moléculaires suivantes :

Espèces= {Dox, Doxi, rtTA, rtTADox, PTRE3G, mRNA, GFP, GFPa}.

Le réseau de réaction, représenté graphiquement sur la Fig.2.7, est définie par :

NTet-On= R | Dox + 45000rtTA + 5PTRE3G.

L’ensemble des espèces liées I = Espèces\{Dox} contient toutes les espèces, excepté la doxycycline Dox, qui est en dehors de la cellule et dont la quantité peut être contrôlée, par exemple en utilisant un dispositif micro-fluidique (Uhlendorf

Dox Doxi rtTA rtTADox PTRE3G mRNA GFP GFPa r1 r2 r3 r4 r5 r6 r7 r8 r9 r10

Fig 2.7: Graphe du système Tet-On.

r1= Dox ADox + Doxi r6 = mRNA A∅

r₂= DoxiA∅ r7 = mRNA AmRNA + GFP

r₃= Doxi+ rtTA ArtTADox r8 = GFP A∅

r4= rtTADox ADoxi+ rtTA r9 = GFP AGFPa

r₁₀ = GFPaA∅

r₅= rtTADox + PTRE3GArtTADox + PTRE3G+ mRNA

r1 = M + MAPKK AMpY + MAPKK r−1= MpY+ MKP AM + MKP

r₂ = M + MAPKK AMpT + MAPKK r−2= MpY+ MKP AM + MKP

r₃ = MpY+ MAPKK AMpp+ MAPKK

r4 = MpT+ MAPKK AMpp+ MAPKK r−4= Mpp+ MKP AMpT + MKP

Fig 2.9: Réactions du système MAPK.

molécules de rtTA, et 5 copies du gène PTRE3G. L’ensemble R de ces réactions est

décrit formellement dans la Fig.2.8.

Ce système modélise la production d’une protéine fluorescente verte (GFPa)

dans une cellule, en présence d’un antibiotique, la doxycycline (Dox), à l’extérieur de la cellule. On suppose ici que l’environnement peut contrôler la quantité de doxycycline à l’extérieur de la cellule (1 molécule dans la solution du réseau ini- tial). Ainsi, l’entrée de doxycycline dans la cellule ne consomme pas Dox, qui est donc un activateur dans la réaction r1. Une fois dans la cellule, la doxycycline

Doxipeut soit être dégradée par la réaction r2, soit se lier au facteur de transcrip-

tion artificiel rtTA par la réaction r3. Le complexe rtTADox ainsi formé peut soit

se dissocier (r4), soit activer la transcription du gène PTRE3G, qui produit alors de

l’ARN messager mRNA (r5). Celui-ci peut soit être dégradé par la réaction r6,

ou être traduit par la réaction r7en protéine GFP. Enfin, la protéine peut devenir

active et fluorescente (GFPa) avec la réaction r9. Les protéines GFP et GFPa

peuvent également être dégradées par les réactions r8et r10.

Exemple 9 (MAPK). Enfin, on s’intéresse au système MAPK. Ce système décrit la double phosphorylation d’une molécule de M, créant la molécule Mpp. Dans

(Markevich et al., 2004), plusieurs réseaux différents décrivant ce modèle sont

proposés, selon le niveau de détails. On verra dans la suite comment on peut relier entre eux certains de ces modèles à l’aide de notre simplification. On présente ici le réseau BIOMD0000000029 de la base de données de modèles biologiques

Biomodels. Il s’agit d’un réseau de taille intermédiaire proposé dans (Markevich

et al.,2004) :

NMAPK= R | M + a1MAPKK+ a2MKP.

Le réseau contient une molécule de M, et des molécules de chaque activateur (MAPKK et MKP). Les réactions sont décrites dans la Fig. 2.9 et représentées graphiquement dans la Fig.2.10. On pose I= {M, Mpp, MKP, MAPKK}.

Dans ce réseau, l’espèce moléculaire M possède deux sites, Y et T , pou- vant être phosphorylés, sous l’action de l’activateur MAPKK. La réaction r1

phosporylise le site Y, transformant M en MpY, tandis que r2 transforme M en

M MpY MpT Mpp MKP MAPKK r1 r−1 r2 r−2 r3 r4 r−4

Fig 2.10: Graphe du système MAPK.

où les deux sites sont phosphorylés. Les sites peuvent être déphosphorylés sous l’action de l’activateur MKP. Notons que le site T ne peut être déphosphorylé que si le site Y n’est pas lui-même phosphorylé.