La signalisation des IFNs de type I

Suite à leur production, les IFNs de type I induisent une signalisation qui aboutit à la transcription d’une large gamme de gènes de façon autocrine et paracrine. Dans la signalisation canonique, l’IFN-β et les sous types d’IFNα se lient et amorcent la cascade à travers un récepteur hétérodimérique transmembranaire appelé IFNAR1 et IFNAR2 [173]. Avant leur activation par les IFNs, la partie ou séquence protéique intracytoplasmique d’IFNAR1 est associée à la protéine TYK2 tandis que la sous-unité IFNAR2 est associée à JAK1. La molécule STAT2 (Signal Transducer and Activator of Transcription 2) est aussi attachée à IFNAR2 et s’associe faiblement avec IFNAR1. La liaison des IFNs induit la dimérisation du récepteur causant ainsi un changement conformationnel qui permet l’activation de TYK2 et JAK1. Ainsi, les deux kinases activées phosphorylent les activateurs transcriptionnels STAT1 et STAT2 qui forment un hétérodimère stable [173]. Une fois transloqué dans le noyau, le complexe STAT1-STAT2 s’associe avec IRF9 et forment le complexe ISGF3. Ce complexe s’attachera par la suite sur les régions ISRE (IFN-Stimulated Response Element) retrouvées au niveau des promoteurs de la plupart des gènes inductibles par les IFNs de type I (ISGs). Une découverte récente a révélé que la phosphorylation et l’activation de STAT1 dans la signalisation des IFNs de type I nécessitent la méthylation de STAT1 sur le résidu K525 par la méthyltransférase SETD2 (Set Domain containing protein 2). SETD2 catalyse également la marque H3K36me3 sur le promoteur de certains ISGs[182]. En plus de former le complexe ISGF3, les IFNs de type I peuvent également induire STAT1 à former un homodimère qui ne s'assemble pas avec IRF9. Cet homodimère se lie alors à une séquence consensus distincte TTCNNNGAA nommée GAS (Gamma-Activated

Sequence) sur les promoteurs des ISGs[183]. Outre les homodimères STAT1/1 et STD1/2, les IFNs de type I peuvent également activer STAT3/3, 4/4, 5/5, 6/6, 1/3, 1/4, 1/5, 2/3, et 5/6, qui peuvent tous se lier au GAS et induire une expression génique dépendante du GAS [184]. De plus, il y a plusieurs évidences qui indiquent que les STATs non-phosphorylés appelés U-STAT1 et U-STAT2 peuvent former avec IRF9 le complexe U-ISGF3 qui peut être transloqué dans le noyau et induire l’expression d’un groupe distincts d’ISGs afin de prolonger l’état antiviral [185]. Il existe également une voie de signalisation des IFNs α/β qui est indépendante de STAT1, où le complexe STAT2/IRF9 peut potentiellement remplacer le rôle d’ISGF3 permettant ainsi une transcription prolongée des ISGs et offrant une réponse de secours contre l’infection virale [186].

D’autre part, les IFNs de type I peuvent activer des voies de signalisation dites non-canoniques car elles ne dépendent pas de JAK-STAT. Les MAPKs (Mitogen Activated Protein Kinases), y compris p38 et ERKs (Extracellular signal Regulated Kinases) jouent un rôle critique dans cette expression des ISGs [183]. Ainsi, l'inhibition de l'activité p38 a bloqué l'activation transcriptionnelle induite par l'IFNα via des éléments ISRE, sans toutefois affecter la phosphorylation de STAT1 et STAT2, ni la formation des complexes ISGF3 et GAS [187]. L’activation de p38 par les IFNs a été démontrée comme requise pour induire les effets anti- prolifératifs des IFNs de type I sur les cellules leucémiques. Quant à la réponse antivirale, il a été prouvé que l’inhibition pharmacologique de p38, ou la surexpression d’un dominant négatif réduisent les propriétés antivirales de l’IFNα contre le virus de la stomatite vésiculeuse et le virus de l’encéphalomyocardite [188] [189]. De même, p38 intervient dans la réponse anti-virale de

l’IFNα contre le VHC [190]. D'autres voies de MAPK impliquent également une signalisation en aval de l'IFN α/β , telle que la voie MEK-ERK[191]. D’ailleurs l’infection par le virus du myxome induit une signalisation ERK1/2 pour activer la signalisation des IFNs de type I [192]. La signalisation mTOR (Mammalian Target of Rapamycin) est également activée par les IFNs de type I et II. Il en résulte l’inactivation suivie de la dissociation du répresseur 4E-BP-1 du facteur d’initiation de la traduction eIF4E afin de réguler positivement la traduction induite par les IFNs des ARNm [193].

I.1.7.1 Les ISGs : une brève description

Les IFN de type I induisent l'expression de plus de 300 ISGs dont les produits ne sont pas létaux pour la cellule hôte, mais peuvent nuire à la réplication virale [194]. La principale action des ISGs est l’inhibition des différentes étapes du cycle de vie viral, telles que l'entrée, la transcription, la traduction, la réplication du génome, l'assemblage et la sortie du virus, permettant ainsi au système IFN d'orchestrer une attaque intégrale contre la réplication virale. Cette stratégie explique probablement l'incapacité d'un virus sensible à l'IFN de muter rapidement en un virus résistant [195]. Les ISGs augmentent également la sensibilité de détection du pathogène viral. Les PRRs comme RIG-I, OAS, cGAS, TLR3,7,9 les IRFs et autres régulateurs de leur signalisation sont présents dans la cellule à l’état basal, mais leur expression est augmentée par les IFNs de type I. Ainsi, ce groupe d’ISGs renforce la transcription d’IFN et préparent les cellules à mieux détecter l’agent pathogène [4] (Figure I.10).

Figure I.10 : Les différents rôles des ISGs dans la réponse antivirale. Les virus sont détectés

par les PRRs, conduisant à l'activation des IRFs et à l'induction transcriptionnelle des IFNs. Ces derniers signalent à travers la voie JAK/STAT pour induire la production des ISGs. Les ISGs peuvent également être directement induits par certains IRFs dans une voie indépendante de l'IFN (flèche bleue fine). Certains ISGs fonctionnent en bloquant la réplication virale (barres rouges épaisses), tandis que d'autres ont la capacité de promouvoir ou d'améliorer la réplication de certains virus (flèche verte). Un sous-ensemble des ISGs sont eux-mêmes des composants de la voie IFN ou favorisent sa signalisation (flèches en pointillés rouges). L'IFN induit également plusieurs régulateurs négatifs capables de cibler les PRRs, les IRFs ou JAK/STAT pour atténuer la réponse. L’image est prise de [196].

Il est intéressant de noter que plusieurs ISGs peuvent être induits indépendamment des IFNs. En effet, tout stimulus capable d'activer un membre de la famille des IRFs, a le potentiel d'induire des ISGs. À cette fin, les récepteurs TLRs ou les RLRs utilisent IRF-3 ou IRF-7 pour induire des ISGs [197]. Cette signalisation alternative permet de contrecarrer les stratégies d’évasion virale qui ciblent la voie JAK-STAT [4]. Par conséquent, les ISGs induits dans les cellules infectées résultent souvent de l’activation des IRFs et non de l’action des IFNs. Étant donné que les ISG peuvent être induits par une variété de réponses cellulaires au stress, leurs fonctions biologiques sont probablement étendues et ne se limitent pas nécessairement aux effets antiviraux.