Les interférons : l’arme singulière du système immunitaire

Le mot interféron veut dire empêcher et s’opposer à. Cette nomenclature tire son origine d’une observation qui date de 1935, où on avait constaté que l’infection expérimentale d’un animal par un virus interfère et empêche son infection par un autre virus inoculé 48 heures plus tard.

En 1957, Isaacs et Lindenmann ont repris ces travaux afin de décrire l’interférence. Ils ont infecté une culture de membrane chorio-allantoïdienne (MCA) par un virus de grippe inactivé par la chaleur, par la suite ils ont rajouté le surnageant de ces cellules sur une culture fraîche de

MCA et 24 heures plus tard ils ont rajouté une suspension de virus de la grippe vivant et ont fait la constatation que le virus ne se multiplie pas. C’est ainsi qu’ils ont découvert la première cytokine, sécrétée par les cellules infectées par le virus inactivé et utilisée par les cellules saines. Les chercheurs l’appellent alors interféron (IFN) [161].

Plusieurs interférons ont été par la suite découverts. Ce sont tous de petites protéines d’environ 150 acides aminés et qui sont subdivisés en trois grandes familles : I, II et III selon l’origine cellulaire de leur sécrétion et leurs propriétés biologiques.

La fixation des trois classes d’IFNs sur leurs récepteurs entraîne des événements communs mais pas identiques (Figure I.9). Ces événements se résument dans l’activation des kinases JAK1 et TYK2 qui mènent par la suite à l’activation des facteurs de transcription STAT1 à STAT5 [162- 165]. Les STATs activés induisent ensuite la transcription des ISGs qui permettent l’installation de l’état antiviral [166].

Des quantités élevées des IFNs sont induites dans la phase précoce de l’infection. Les rôles positifs des IFNs dans cette première phase de la réponse sont actuellement bien établis. Ils favorisent la clairance virale par différents mécanismes, notamment les effets antiviraux directs, l'activation des cellules dendritiques, des cellules NK et l’amélioration des réponses des cellules B et T [167]. La production des IFNs est rapidement interrompue après des infections aiguës entraînant une clairance virale, Toutefois, l’inflammation persistante et l’activation immunitaire subséquente sont associées à une aggravation de la progression de la maladie dans les infections chroniques et, bien que de nombreux facteurs d'inflammation existent, la signalisation prolongée des IFNs est révélée comme un mécanisme principal [168]. Ceci suggère qu'en plus de favoriser

l'immunité antivirale, l'inflammation chronique médiée par les IFNs peut entrainer un dysfonctionnement immunitaire progressif qui peut mener à des maladies distinctes de la réplication du virus [169].

Figure I.9: Formation des complexes ligands/récepteurs et signalisation des interférons de type I, II et III. L’intéraction des interférons de type I et III avec leurs récepteurs respectifs

IFNAR1 et IFNAR2 et IL10R2 et IFNRL1 induit la phosphorylation des kinases JAK1/JAK2 qui activent STAT1 et STAT2. L’hétérodimère phosphorylé STAT1/STAT2 se lie à IRF9 formant ainsi le complexe ISGF3, qui une fois dans le noyau induit l’expression des gènes ayant la

séquence ISRE dans leurs promoteurs. L’intéraction de l’IFN de type II avec le récepteur IFNγR1/IFNγR2 induit la phosphorylation de JAK1/JAK2 qui active STAT1. L’homodimère STAT1 phosphorylé est transloqué dans le noyau où il induit l’expression des gènes dépendant de la séquence GAS (γ-activated sequence). L’image est prise de [170].

I.1.6.1 Les interférons de type I

Les IFNs de type I sont transcrits à partir de gènes variés et sont composés d’IFN-α et β qui sont les mieux décrits et d’autres produits moins définis incluant IFNε, IFNτ, IFNκ, IFNω, IFNδ et IFNζ[171]. Les IFNα sont codés par de nombreux gènes dont on recense 13 chez l’humain, tandis qu’un seul gène code pour l’IFN-β [172]. Tous ces gènes sont situés sur le bras court du chromosome 9. Pratiquement, toutes les cellules sont capables de synthétiser l’IFN-α et β incluant les leucocytes, les fibroblastes et les cellules épithéliales. Ces IFNs activent la même voie de signalisation menant à l’activation du complexe ISGF3, réunissant les facteurs STAT1, STAT2 et IRF9[173].

I.1.6.2 L’interféron de type II

L’IFNγ est le seul composant de cette catégorie. Sa production est largement limitée aux cellules du système immunitaire et particulièrement les cellules T et NK. Cependant, les protéines IFNγR1/2 sont largement exprimées, et par conséquent presque tous les types cellulaires sont capables de répondre à IFNγ [174]. La signalisation qui en résulte joue un rôle majeur dans l'instauration de l'immunité cellulaire, et elle induit également l’expression de gènes qui amorcent la réponse IFN de type I. De même, la signalisation IFN de type I amorce également la signalisation IFN-γ [4]. Dans l'ensemble, l'IFN-γ joue un rôle essentiel dans la régulation de la fonction immunitaire et dans le rapprochement des réponses innées et adaptatives [175, 176]

I.1.6.3 Les interférons de type III

Cette famille est composée de l’IFNλ1, lFNλ2 and IFNλ3, aussi connus sous les noms IL-29, IL- 28A et IL-28B, respectivement [163, 177], et de la cytokine IFNλ4 récemment identifiée [178]. Tous les IFNs de type III se lient au même complexe de récepteur IFN-λ qui comprend la chaine 1 spécifique du récepteur IFN-λ (IFN-λR1(IL28RA)) et la chaine 2 du récepteur IL-10 (IL-10R2 (IL-10Rβ)). Contrairement au récepteur des IFNs de type I qui est exprimé d’une façon ubiquitaire, IFN-λR1 affiche une distribution cellulaire restreinte [179]. Dans les cellules non- hématopoïétiques, son expression est limitée aux cellules épithéliales incluant les hépatocytes. Par conséquent, seulement les cellules épithéliales peuvent répondre aux IFNs de type III suggérant que ces cytokines doivent avoir des fonctions immunitaires spécialisées pour une protection antivirale sans inciter une réponse pro-inflammatoire systémique [180].

Les IFN de type III étaient à l'origine identifiés comme un nouveau système antiviral agissant parallèlement aux IFN de type I, mais les études ultérieures ont fourni plusieurs preuves que les deux familles d’IFNs ont des rôles distincts tout en ayant plusieurs niveaux de régulation croisée[181]. Par exemple, les infections des muqueuses semblent induire principalement l’expression d’IFN-λ. Ainsi, les cellules épithéliales représentent la source primaire de production d'IFN-λ dans le tractus gastro-intestinal de souris infectées par le réovirus et rotavirus. Les IFN-αs sont produits plus tard et nécessitent la présence de cellules immunitaires, telles que les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC), qui produisent à la fois les IFN-αs et IFN-λs. Dans l'ensemble, les modèles d'expression et les niveaux de production des IFN de type I et de type III varient en fonction du site de l'infection et de la spécificité du pathogène viral.