Sarcomatoses péritonéales :

Une seule étude randomisée a évalué l’intérêt d’une chimiothérapie intrapéritonéale (CIP) après exérèse complète de sarcomes [50]. Les médianes de survie sans récidive et globale ont été respectivement de 18 et 29 mois sans différence significative avec ou sans CIP. Dans ces situations, l’adjonction de la chimiothérapie intrapéritonéale après exérèse complète n’a donc pas transformé le pronostic des patients. Les sarcomatoses faisant suite à des GIST doivent maintenant être traitées en première intention par l’Imatinib[45].

c- Chimiothérapie systémique :

L’efficacité de la chimiothérapie dans les tumeurs stromales est faible, avec des taux de réponse de 0 à 10%. Les données de la littérature sont assez

réponses sont donc surtout des estimations en considérant que la majorité des léiomyosacromes étaient en fait des tumeurs stromales.

Les protocoles de chimiothérapie systémique évalués ont été ceux utilisés dans les sarcomes des tissus mous. Les 3 agents les plus utilisés seuls ou en association dans les sarcomes digestifs sont la doxorubicine, l’ifosfamide et la dacarbazine.

La chimiorésistance des tumeurs stromales digestives maligne pourrait s’expliquer par une forte expression des protéines de résistance aux anti-cancéreux. Une étude a montré que l’expression de la glycoprotéine-P et de la protéine de résistance multidrogue-1 était supérieure à celle observée dans les léiomyosarcomes[51] . L’activation de kit pourrait aussi y contribuer notamment via un signal anti-apoptotique accru. [52 ,53].

Cette chimiorésistance implique le difficile chalenge auquel était confronté les chirurgiens face à ce type de sarcomes.

d- Chimioembolisation intra-artérielle hépatique :

Elle a été étudiée dans deux essais de phase II ayant inclus de faibles effectifs de malades atteints de métastases hépatiques isolées et non résécable. La première, réalisée chez 14 malades atteints de sarcome digestif, associait des particules d’éponges de polyvinyle mélangées à du Cisplatine, suivies de vinblastine. Le taux de réponse objective était de 70% (après en moyenne 2

utilisant l’association Cisplatine, Doxorubicine et Mitomycine C ne confirme pas ces résultats en terme de réponse tumorale chez 16 malades dont 11 avaient une tumeur stromale. Le taux de réponse objective était de 13%, et la médiane de survie de 20 mois [52, 53,55].

e- Radiothérapie

Elle n’a été utilisée que ponctuellement à visée symptomatique dans des cas de tumeurs fixées, responsables de douleurs ou hémorragies. Les données limitées dont on dispose suggèrent que la radiothérapie est inefficace à visée palliative [52,53].

B-Glivec :

La révolution est née lors de la publication d’un cas clinique en avril 2001 [56]. Il s’agissait d’une patiente finlandaise atteinte d’une tumeur stromale métastatique, ayant subi plusieurs lignes de chimiothérapie sans succès. Il a été obtenu une réponse complète et rapide par l’Imatinib à 400 mg / jour par voie orale pendant plus de 12 mois. Le volume tumoral s’était déjà réduit de 50% en 15 jours, et plus de la moitié des métastases ont disparu en 8 mois, les autres étant devenues hypo denses. La patiente est toujours en rémission [52].

permettant l'autorisation de mise sur le marché aux Etats-Unis le 2 février 2002, et en Europe en juin 2002 dans les GIST localement avancées inopérables et/ou métastatiques[57,58].

Nous résumons ci-dessous les résultats de ces études.

a-L’étude de phase I : permet d'étudier la toxicité du médicament, connaissance de sa pharmacocinétique.

Elle a été réalisée par l’EORTC, chez 36 malades atteints de tumeur stromale digestive en progression clinique et chez 4 malades ayant un autre sarcome n’exprimant pas la protéine c-kit [59]. 30 malades avaient des métastases hépatiques, une chimiothérapie préalable avait été administrée chez 24 malades, et une radiothérapie chez quatre. Quatre paliers de dose d’Imatinib ont été évalués (400 mg x 1/j ; 300 mg x 2/j ; 400 mg x 2/j, 500 mg x 2/j). Trente-deux malades (89%) atteints de tumeur stromale ont eu une réponse partielle ou une stabilisation, alors que 3 des 4 malades ayant un autre sarcome ont progressé sous traitement. La dose toxique limitante était de 500 mg x 2/j et la dose maximale tolérée 400 mg x 2/j [53].

b- Les études de phase II : Tester l’efficacité du produit, déterminer la posologie optimale.

Deux études de phase II ont été publiées :

ü La première (B2222) est américano-finlandaise: il s'agit d'une étude randomisée comparant deux doses d'Imatinib : 400 versus 600 mg par jour. Cent

quarante-sept patients présentant une GIST localement avancée inopérable et/ou métastatique ont été inclus dans cette étude. Quatre-vingt-deux pour cent des patients ont obtenu un bénéfice clinique après introduction du traitement par STI571 ; 54 % ont présenté une réponse objective documentée (58 % à 600 mg et 49 % à 400 mg, différence non significative) et 28 % une stabilisation tumorale. Seuls 14 % des patients ont une progression tumorale sous traitement. [60]

ü La deuxième étude (EORTC 62001) est européenne, coordonnée par l'EORTC [61]: la dose d'Imatinib est de 800 mg/j (dose maximale conseillée à la suite de la phase I précédente). Outre l'inclusion des GIST (29 patients), cette étude posait la question de l'intérêt éventuel de l'Imatinib dans les sarcomes des tissus mous avancés non-GIST. Aucune réponse objective n'a été observée dans ce dernier groupe de tumeurs alors que l'efficacité remarquable de l'Imatinib dans les GIST était une nouvelle fois confirmée (80 % de réponses objectives + stabilisation tumorale) [58].

c-L’étude de phase III : Etudier le rapport bénéfice/risque du médicament et la précaution d’utilisation

L’efficacité de l’Imatinib est confirmée par 2 essais multicentriques randomisés de phase III réalisés en 2003, dont le but était de comparer l’efficacité à 400 mg/j et à 800 mg/j. Ces études ont inclus plus de 1700 malades, dont 946 dans une étude européenne de l’EORTC [62,63]. Les malades

résultats préliminaires ont été communiqués au congrès américain d’oncologie de 2003.

Dans une analyse intermédiaire de l’étude de l’EORTC (European organization for reasearch and treatment of cancer), le taux de réponse objective était de 50,3% à la dose de 400 mg/j versus 51,1% à la dose de 800 mg/j. La survie sans progression des malades traités à 400 mg était significativement inférieure (P = 0,012). Les données ne sont cependant pas matures pour la survie globale dans chaque groupe, et pour estimer l’impact de l’augmentation de dose chez les malades progressifs à 400mg/j.

Globalement, la survie à 1 an était de 90% et la survie sans progression d’environ 70% à 1 an. Les effets secondaires étaient moindres à 400 mg/j, mais sans différence significative entre les deux groupes.

L’étude américaine multicentrique a inclus 746 malades, mais les donnés disponibles sont plus limitées. Avec un suivi médian de 15 mois, il n’existait pas de différence entre les 2 bras pour ce qui concerne le taux de réponse (environ 45%), la survie sans progression (70%) ou globale (85%) à 1 an. La médiane de survie sans progression n’a pas encore été atteinte dans cette étude. Actuellement, la dose quotidienne de 400 mg, qui est celle de l’AMM, reste la dose standard. Globalement, environ 90% des malades tirent bénéfice du traitement par Imatinib et 70% des malades sont toujours sous traitement à un an dans les différentes études. [64]

Le traitement est actuellement administré jusqu’à progression ou toxicité limitante. Un essai français en cours compare traitement continu versus traitement séquentiel (suspension du traitement au bout d’un an). [53]

L’Imatinib à révolutionner la prise en charge de ces tumeurs, cependant plusieurs questions restent à élucider :

ü Qui traiter par Glivec® ?

ü Méthodes d’évaluation de la réponse au Glivec® ü Quand opérer les patients sous Glivec® ?

ü Qui peut bénéficier de la chirurgie après Glivec® ? ü Faut-il arrêter le Glivec® chez les patients répondeurs ?