Les métastases (péritonéales et hépatiques) :

Pour les tumeurs à extension péritonéales et/ou hépatique, et compte tenu du risque de résistances secondaire et de la rareté des réponses complètes à l’Imatinib, on discute secondairement, au moment de la réponse maximale, l’exérèse des reliquats tumoraux péritonéaux et hépatiques. Dix à 20% des patients deviennent potentiellement accessibles à une chirurgie d’exérèse secondaire selon les séries. Il n’y a actuellement pas de consensus sur l’attitude thérapeutique à adopter sur ces lésions résiduelles (hépatiques et péritonéales) et le bénéfice du geste chirurgical reste à évaluer [28].

L’équipe du MD Anderson [82] a rapporté une série de 126 patients présentant des GIST non résécables ou métastatiques traités par Glivec®, dont 17 ont été opérés après un temps moyen de traitement de dix mois. Seize de ces patients ont été mis en rémission complète grâce à une chirurgie macroscopiquement complète. Deux patients (12%) avaient une réponse

complète au traitement, 11 (65%) avaient une réponse partielle, trois (18%) n’avaient pas de réponse évidente au traitement et un était en maladie progressive. Dans une étude allemande [83] comportant 51 patients sous Glivec® pour des GIST métastatiques, 11 ont pu être opérés. Six métastases hépatiques ont été réséquées et cinq nodules péritonéaux. La majorité des patients présentaient des masses résiduelles encore actives. Seuls deux patients ont rechuté, mais tous sont en vie après un suivi médian de 50 semaines.

En général les meilleures indications de la chirurgie semblent être lorsqu’une exérèse complète paraît possible sur l’imagerie (< 10%) car la majorité des réponses histologiques est limitée à des réponses partielles [53 ,28].

d-Résistance à l’Imatinib :

Dans notre série, 01 seul cas (observation 3)a été considéré comme une résistance a l’Imatinib soit 12,5% des cas:

Il s’agit d’un patient de 60 ans, qui a été admis pour moéléna et dont la FOGD a objectivée une tumeur bourgeonnante de 06 cm au niveau de l’estomac, le scanner a montré un envahissement locorégional plus des métastases hépatiques.

Un traitement médical à base de Glivec 400mg/j a été instauré, l’évolution a été marquée par le développement d’effets secondaire à type de diarrhées et perte de poids et altération de l'état général, c’est pour cette raison qu’une réduction de la posologie du Glivec a 300mg/j a été décidée avec bonne tolérance.

Une diminution des lésions hépatiques a été marquée après 03 mois de traitement, mais 02 ans après le début du Glivec, une TDM a montrée une progression des lésions tumorales hépatiques et apparition d’autres lésions. Le patient est décédé 01 an après.

Figure 8 : TDM de contrôle après 02 ans de Glivec montrant de multiples métastases hépatiques.

Les experts s’accordent sur le fait que les résistances primaires et secondaires devraient être distinguées.

La résistance primaire peut être définie comme une progression dans les six premiers mois d’un traitement par l’Imatinib.

Ce délai seuil pourra être modifié dans des études futures. La progression est généralement multifocale dans ce cas. Les tumeurs semblent présenter une plus grande fréquence de mutations de KIT sur l’exon 9 et un gène KIT de type sauvage.

Elles constituent probablement un cadre nosologique distinct.

Une relecture des lames anatomopathologiques doit être discutée. L’observance du patient doit être vérifiée [28].

En revanche, la résistance secondaire peut se produire conformément à deux profils différents.

Les résistances partielles représentent 50 % environ des progressions tumorales [36], par acquisition de nouvelles mutations monoclonales résistantes au Glivec®.

Lorsqu’une seule cible reprogresse (progression « localisée»), des patients ont été opérés de cette cible dans différents centres américains et européens en continuant le Glivec® avec des reculs qui dépassent maintenant une année.

Une autre approche intéressante chez les patients développant une résistance secondaire « localisée » consiste à traiter sélectivement les nodules tumoraux échappant au Glivec® par des techniques de traitements locorégionaux comme la radiofréquence, notamment au niveau hépatique, tout en poursuivant le Glivec®. Dileo rapporte neuf patients traités par cette technique (taille des lésions de 27 à 85 mm) qui n’ont pas reprogressé au niveau de la lésion traitée après un suivi médian de 15 mois. Néanmoins, six patients ont développé des progressions tumorales sur d’autres sites non traités.

Une meilleure sélection des patients, notamment ceux qui développent un bourgeon charnu au sein d’une lésion nécrotique connue, permettra certainement de mieux définir la place de cette approche thérapeutique intéressante [28].

En cas de résistance multifocale, l’augmentation de la posologie de

l’Imatinib à 800 mg/j est recommandée .En cas de progression nette à la posologie de 400 mg/j, une augmentation de la posologie de l’Imatinib à 800 mg/j apportait des réponses ou un contrôle tumoral prolongé chez un tiers des patients dans les deux études ayant posé cette question avec une survie sans progression à 12 mois de respectivement 18 et 30 % dans les deux études. En cas de progression sous une dose de 800 mg/j, les experts s’accordent à recommander un maintien du traitement si une thérapeutique alternative n’est pas mise en place. En effet, à l’arrêt de l’Imatinib, un phénomène de rebond a

futures. Ces patients peuvent également être inclus dans des programmes de développement clinique de nouvelles molécules [36].

La mise sur le marché récente du Sunitinib (Sutent) apporte maintenant une nouvelle possibilité thérapeutique pour les patients porteurs d’une GIST réfractaire à l’Imatinib [84].

Selon les experts, aucune chimiothérapie cytotoxique n’a été rapportée comme étant efficace dans ce cas.

Dans la situation de résistance multifocale, le rôle de la chirurgie des métastases (résection de métastases hépatiques et/ou péritonéales, destruction par radiofréquence, cryochirurgie) n’est pas établie [36].

Une autre Antityrosine kinase multicible, avec un profil proche du Sunitinib, l’AMG 706 a été testée dans la même population de patients réfractaires à l’Imatinib [85].

D’autres produits entrent actuellement en essai dans les GIST, après avoir été testes dans les leucémies myéloïdes chroniques, comme le Nilotinib ou le Dasatinib. Des tentatives de combinaisons entre Imatinib et inhibiteurs de voies de signalisation comme le PKC’412 ou l’Everolimus (RAD 001) sont aussi en cours [84].

C

Les tumeurs stromales digestives représentent les tumeurs mésenchymateuses les plus fréquentes du tractus digestif.

Leur symptomatologie est peut spécifique, dominée par l’hémorragie digestive et la douleur abdominale.

L’expression du proto-oncogène C-KIT, un récepteur membranaire à activité tyrosine-kinase est considérée comme caractéristique spécifique des GIST.

L’aspect histologique est souvent évocateur. Le recours à l’immunohistochimie est nécessaire pour obtenir un diagnostic définitif.

Leur évaluation pronostique n’est pas toujours aisée. Les paramètres prédictifs les plus discriminants de malignité sont : la taille de la tumeur et son index mitotique.

La tomodensitométrie reste l’examen le plus utilisé dans notre contexte, aussi bien dans un but diagnostique, que pour le suivi post thérapeutique.

L’Imatinib, en tant que nouveauté thérapeutique, est un exemple de thérapie ciblée, (inhibiteur sélectif de la tyrosine-kinase), pour les GIST non résécables et métastatiques.

La survie est liée au caractère complet de la chirurgie. L’impact de l’Imatinib et des nouvelles thérapies ciblées a profondément modifié et amélioré les résultats chirurgicaux, ainsi que le pronostic. Beaucoup de controverses subsistent.

L’indication chirurgicale et les modalités de prescription des thérapies ciblées doivent être mûrement réfléchies en réunion de concertation pluridisciplinaire.

La surveillance prolongée est nécessaire du fait de la récidive d’une tumeur ayant un potentiel de malignité réduit.

B

1-S. REJCHRT, V RA TY OV, J. BURE

Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) Acta Endoscopica Volume 35 - N° 2 – 2005