Sélection des sujets

a. Définition du statut atteint ou non atteint

Dans le consortium BCAC, le statut des femmes, cas ou témoins, est défini à leur inclusion. Seules les femmes ayant déjà développé un cancer du sein à l’inclusion sont considérées comme des cas.

Les études du consortium CIMBA sont des cohortes rétrospectives et chaque femme est suivie de la naissance à l’inclusion dans l’étude ou à la survenue de l’un de ces événements : un diagnostic de cancer du sein, de l’ovaire ou d’un autre organe ou une mastectomie bilatérale prophylactique. Seules les femmes dont le premier événement au cours de leur vie est un

diagnostic de cancer du sein sont considérées comme des cas. Toutes les autres sont considérées comme des témoins.

b. Sélection des cas

Origine ethnique

Seules les femmes d’origine caucasienne ont été incluses dans les analyses afin d’éviter les biais dus à une stratification de la population. La population d’étude est composée de 60,9 % de femmes d’origine européenne, 31,2 % provenant des États-Unis, 6,1 % d’Australie et 1,7 % d’Israël.

Type d’étude

Dans notre étude, les femmes de BCAC représentent les femmes de la population générale. Pour respecter ce postulat, nous avons exclu les études restreintes à des types spécifiques de cancer du sein tels que les tumeurs « Her2-positif » ou les cancers du sein « triple-négatif ». Quatre études comptant au total 3 478 femmes ont donc été exclues (Annexe 7, page 280). Aucune étude de CIMBA n’a été exclue (Annexe 8, page 282). Les femmes de 65 études de BCAC et de 52 études de CIMBA provenant de 17 pays ont été incluses (Tableau 25).

Pays d’origine

Bien que les analyses aient été restreintes aux femmes d’origine caucasienne, il existe également une variabilité génétique selon le pays d’origine. Les modèles de régression ont été ajustés sur le pays afin de prendre en compte cette variabilité dans les analyses d’association. Cet ajustement sur le pays permet de plus d’absorber une partie de la variabilité due à des facteurs confondants non génétiques. Il a donc été nécessaire de vérifier que chaque pays présent dans BCAC l’était également, et avec un nombre de sujets suffisant, dans CIMBA. Nous avons alors décidé d’exclure les pays où CIMBA comptait moins de 10 femmes atteintes. La Pologne et la Russie, avec respectivement 0 et 2 femmes porteuses d’une mutation de BRCA2 dans CIMBA (Tableau 25), ont été exclues. Tous les pays ont été inclus

Danemark, Finlande, Suède, Australie, Russie, Grèce, Belgique, Espagne, Pologne et Allemagne).

Recherche de doublons entre BCAC et CIMBA

Les études du consortium BCAC sont des études de population générale. La prévalence des mutations BRCA1/2 étant de 0,1 à 0,2 % dans la population générale, une faible proportion de femmes incluses dans BCAC sont porteuses d’une mutation dans les gènes BRCA1 ou

BRCA2. Les inclusions étant faites de façon indépendante dans les études BCAC et CIMBA,

des femmes peuvent avoir été incluses dans les deux consortia. Certaines femmes de BCAC peuvent donc porter une mutation dans les gènes BRCA1 ou BRCA2 sans que cette information ne soit renseignée. Il a alors été nécessaire de rechercher et d’exclure de BCAC les sujets participant aux deux consortia.

Pour cela, j’ai utilisé le programme CheckDuplicatesn développé par Jonathan Tyrer qui

compare les génotypes des sujets deux à deux. Cette comparaison, basée sur les 35 858 SNPs non corrélés de la puce OncoArray, permet d’attribuer un « score de différence » à chaque couple de sujets BCAC/CIMBA. Plus ce score est faible, plus le lien de parenté entre les deux sujets du couple est fort. Un score de 0 signifie que les deux génotypes sont identiques et appartiennent à la même personne (ou à des jumeaux monozygotes). Ce programme m’a permis d’identifier 130 femmes porteuses d’une mutation de BRCA1 et 83 femmes porteuses d’une mutation de BRCA2 participant aux deux consortia. Elles ont été exclues de BCAC.

c. Sélection des témoins

Les témoins de BCAC et CIMBA ont également été analysés afin d’identifier les SNPs non indépendants des mutations BRCA1/2 (voir page 134). Les témoins ont été sélectionnés en suivant les mêmes étapes que pour les cas. De plus, seuls les témoins n’ayant pas développé de cancer de l’ovaire ont été utilisés.

Après les différentes étapes de sélection des sujets, la population d’étude se compose de 45 881 femmes indemnes provenant de BCAC, 5 750 femmes mutées dans le gène BRCA1 et 4 456 femmes mutées dans le gène BRCA2, également indemnes d’un cancer du sein et

n _{Programme développé par Jonathan Tyrer (Centre for Cancer Genetic Epidemiology, Université de Cambridge,}

provenant de CIMBA et de 60 212 femmes atteintes d’un cancer du sein de BCAC, 7 257 femmes mutées dans le gène BRCA1 et 5 096 femmes mutées dans le gène BRCA2 également atteintes d’un cancer du sein (Tableau 27b).

Tableau 27 – Les différentes étapes de sélection (a) des témoins et (b) des cas

a) b)

Les étapes de

sélection Analyse BRCA1 Analyse BRCA2

Étapes de

sélection Analyse BRCA1 Analyse BRCA2

BCAC CIMBA BCAC CIMBA BCAC CIMBA BCAC CIMBA

Témoins d’origine caucasiennes 45 888 7 190 45 888 5 046 Cas d’origine caucasiennes 63 804 7 257 63 804 5 098 Exclusions

d’études 45 888 7 190 45 888 5 046 Exclusions d’études 60 326 7 257 60 326 5 098 Exclusion des

doublons 45 881 7 190 45 883 5 046 Exclusion des doublons 60 212 7 257 60 246 5 098 Exclusion des pays 45 881 7 190 43 549 5 046 Exclusion des pays 60 212 7 257 57 725 5 096 Exclusion des cancers de l’ovaire 45 881 5 751 43 549 4 456 Restriction aux tumeurs RE- 9 479 7 257 / /

L’âge moyen au diagnostic de cancer du sein est de 42,2 ans (sd = 9,7) pour l’ensemble des femmes de CIMBA, de 40,9 ans (sd = 9,3) pour les porteuses d’une mutation BRCA1 et de 44,1 ans (sd = 9,8) pour les porteuses d’une mutation de BRCA2. L’âge moyen au diagnostic des cas de BCAC est de 56,3 ans (sd = 12,5) (Figure 13).