Example 10: Capture gamma dose at the

O processo natural de envelhecimento reflete principalmente as consequências biológicas do dano não reparado ao longo do tempo e está relacionado a mudanças progressivas em muitos sistemas fi siológicos im- portantes, afetando as funções nos níveis molecular, celular e sistêmico (MULLER; PAWELEC, 2013). Como já bem descrito na literatura, o envelhecimento pode alterar as interações altamente coordenadas no nível sistêmico, levando à perda de homeostase e à diminuição da capacidade de responder a desafi os extrínsecos e intrínsecos, resultando em senescên- cia e aumentando a suscetibilidade a muitas doenças crônicas importantes (PAWELEC, 2012).

Sabe-se que uma resposta defensiva apropriada do sistema imunoló- gico requer baixos níveis de oxidação e infl amação, que são dois processos interligados com muitos ciclos de retroalimentação (VIDA et al., 2014). No entanto, danos celulares aparecem quando esses níveis estão aumentados (como no caso do envelhecimento), e células da imunidade inata, como os macrófagos, exibem uma produção sobreativada de compostos oxidativos e infl amatórios, que ocorre principalmente na ausência de estímulo antigênico e não pode ser neutralizada por defesas antioxidantes e anti-infl amatórias, levando assim a um estado crônico de estresse oxidativo e infl amatório (VIDA et al., 2014; HUNSCHE et al.; 2016).

Sabe-se que o estresse oxidativo crônico é conhecido por afetar as células que constituem os sistemas reguladores centrais (como os sistemas nervoso, endócrino e imunológico) levando à comunicação perturbada entre eles e afetando as suas capacidades funcionais, o que consequentemente desregula a homeostase e infl uencia a longevidade (FUENTE et al., 2011). Particularmente, as mudanças no sistema imunológico que acompanham o

envelhecimento humano são muito complexas e geralmente são chamadas de imunossenescência (senescência do sistema imunológico). O envelhe- cimento não leva necessariamente a deteriorações inevitáveis nas funções imunológicas, mas afeta sempre sua modulação. Embora muitos aspectos da função imune diminuam com o envelhecimento, alguns deles permanecem estáveis e alguns se tornam superativos (MULLER; PAWELEC, 2013).

Os fatores e mecanismos da senescência do sistema imunológico são múltiplos e incluem, entre outros, defeitos na medula óssea (refl etidos nas alterações das proporções de células linfoides e mieloides exportadas para a periferia), a involução (atrofi a) do timo (diminuindo a geração de no- vas células T) e defeitos intrínsecos na formação, maturação, homeostase e migração de linfócitos periféricos (GRUVER et al., 2007; (MULLER; PAWELEC, 2013).

A imunossenescência inclui uma série de mudanças profundas que afetam tanto a imunidade inata como a adaptativa/adquirida do sistema imunológico. A imunidade inata apresenta alterações funcionais e fenotípi- cas em neutrófi los, monócitos/macrófagos, células dendríticas e células NK decorrentes do processo de senescência do sistema imunológico, sendo essas relacionadas a defeitos funcionais em células apresentadoras de antígeno, aumento do número de Células Natural Killer (NK) e um aumento no perfi l infl amatório (GRUVER et al., 2007; PAWELEC, 2012; MULLER; PAWELEC, 2013). Por outro lado, o comprometimento da imunidade adaptativa decorrentes do processo de imunossenescência incluem altera- ções em algumas populações celulares, diminuição na função dessas células, redução do comprimento dos telômeros e maior taxa de apoptose e redução na capacidade de produção de anticorpos específi cos (De ARAUJO et al., 2013).

Adicionalmente, uma das principais características da imunossenes- cência é a alteração na composição celular do compartimento de células T, refl etido por uma diminuição no número de células com fenótipo T-naive (que são vitais para a montagem de respostas imunes a novos patógenos) em associação com um aumento no número de células T-efetoras/memória (que têm um fenótipo de diferenciação tardio e especifi cidade antigênica li- mitada) (SIMPSON et al, 2012; MULLER; PAWELEC, 2013; SIMPSON; BOSCH, 2014), prejudicando assim a capacidade do sistema imunológico para combater novos agentes patogênicos e aumentando a susceptibilidade a infecções (SIMPSON, 2011; DINH et al., 2017).

Assim, a imunossenescência e o “perfi l de risco imunológico” associa- do têm como características alterações sistêmicas no sistema imunológico como a acumulação de subconjuntos diferenciados tardiamente de linfócitos

Capítulo 5 – Imunossenescência em atletas master

T, proporções reduzidas de células T naive, telômeros de leucócitos encurta- dos e soro-positividade para infecções por citomegalovírus latente (CMV) e vírus de Epstein-Barr (EBV) (PAWELEC, 2012), sendo essas alterações associadas à má efi cácia de vacinas, diminuição da vigilância imunológica e maior morbidade e mortalidade como resultado de doenças infecciosas em idosos (WIKBY et al., 1998).

Mudanças nos hábitos de vida e de conduta têm sido propostas no intuito de combater a imunossenescência. Dentre estas, tem-se observado que o engajamento e a regularidade em programas de treinamento físico po- dem contribuir signifi cativamente na promoção e manutenção da saúde em idosos (HASKELL et al., 2007; NELSON et al., 2007). Diversas evidências tem demonstrado que o exercício físico regular em idosos pode prevenir ou retardar o declínio da resposta imune relacionado à idade (CHIN et al., 2000), suprimir o perfi l infl amatório crônico de baixo-grau (PETERSEN & PEDERSEN, 2005), melhorar a resposta imunológica para combater novos agentes patogênicos (SMITH et al., 2004; GRANT et al., 2008) e vacinação (KOHUT et al., 2002; De ARAUJO et al, 2015), sem sofrer com os efeitos colaterais que os tratamentos imunoterapêuticos podem acarretar (CAPRI et al., 2006).

Em um estudo recente de revisão sistemática, Dinh et al. (2017) observaram que uma sessão aguda de exercício físico induz a mobilização de linfócitos T de memória, naive e senescentes do sangue periférico e pro- move a apoptose dos linfócitos. Tais achados complementam e corroboram a hipótese de que o exercício físico pode aumentar a mobilização de células T dos tecidos periféricos para o local de execução, onde subsequentemente sofrem apoptose e geram um “espaço vago” para as células T naive recém- -geradas ocuparem (SIMPSON, 2011; DINH et al., 2017), o que contribui na melhora da capacidade do sistema imunológico para combater novos agentes patogênicos (SIMPSON, 2011).

Em concordância a esses achados, Spielmann et al (2011) investi- garam os efeitos da atividade física no acúmulo de células T de memória e a perda do repertório de células T-naive em 102 adultos saudáveis (18 a 61 anos de idade). Os autores observaram que o VO_2máx foi inversamente associado com a proporção de células T auxiliares (CD4+_{) e citotóxicas}

(CD8+_{) senescentes, no entanto, a idade não estava mais associada as células}

T senescentes ou naive quando ajustadas para o VO_2max, enquanto as associa- ções inversas entre os subgrupos de VO_2max e de células T persistiram após o ajuste para a idade. Assim, os autores sugerem que os resultados encontrados

demonstraram que a aptidão aeróbica está associada a um menor acúmulo de células T senescentes, destacando os efeitos benéfi cos de um estilo de vida ativo sobre o envelhecimento do sistema imunológico.

Além de potencialmente induzir melhores respostas imunes adap- tativas, o exercício físico parece ter um efeito positivo na imunidade inata (YAN et al., 2001; SIMPSON, 2011; De ARAUJO et al., 2013). Yan et al (2001) observaram que o número de células NK e a atividade fagocítica dos neutrófi los (que diminui com o envelhecimento) aumentou signifi cativa- mente em idosos ativos que praticaram Exercício físico aeróbio duas vezes por semana, por 1 h ou mais, durante 3 anos, quando comparados a um grupo de idosos sedentários. Em outro estudo, Shimizu et al (2011) verifi - caram que sessões de treinamento combinado (treinamento aeróbio + trei- namento de força) realizadas por 3 meses (frequência de 2 dias na semana) levaram a um aumento no número de células CD28+_CD8+ _{e CD80}+_CD14+

no sangue periférico, sugerindo assim que o exercício físico regular pode suprarregular os monócitos e as células dendríticas, possivelmente melho- rando a apresentação de antígenos e consequente imunidade mediada por células T em idosos.

Desta maneira, dados acumulados sugerem que o exercício físico regular pode ser uma abordagem segura e poderosa para melhorar o sistema imunológico. No entanto, poucos estudos foram realizados até o momento para investigar os efeitos do exercício sobre marcadores de imunossenes- cência celular, principalmente em idosos. Consequentemente, mais estudos são necessários para verifi car se o exercício realmente pode reduzir a imu- nossenescência.