Neutron dose

Atletas master são indivíduos que sistematicamente treinam e competem em formas organizadas de desporto, algumas delas especialmente elaboradas para adultos mais velhos. Cada organização desportiva, nacional ou internacional, determina a idade que defi ne um atleta master. Em geral, a idade que se inicia uma categoria master é determinada pela idade em que o recorde mundial para a elite do desporto atingiu o limite máximo. Enquanto atletas master tem geralmente 35 anos de idade ou mais, a com- petição para atletas master na natação começa aos 25 anos de idade, no atletismo aos 35 anos e no golf aos 50 anos (HECHT, 2001; REABURN; DASCOMBE, 2008).

Capítulo 5 – Imunossenescência em atletas master

Os atletas master participam no desporto organizado e competitivo por um número alargado de razões. Principalmente os atletas master parti- cipam por divertimento, benefícios para a saúde e aptidão física, socializa- ção e competição (REABURN; DASCOMBE, 2008; SHAW; OSTROW; BECKSTEAD, 2005). A preparação e participação em competições de atletas master aparentemente foi associada com perspectivas favoráveis em termos de qualidade de vida e a incidência de novos casos de doença is- quêmica do coração, hipertensão e diabetes, pelo menos em 750 atletas entrevistados sobre um período de 7 anos (SHEPHARD et al., 1995). Os níveis de atividade adotadas pelos competidores foram substancialmente elevados, e os autores deste estudo realizado há mais de 20 anos, já levan- taram a questão do quão longe a manutenção da saúde pode ser atribuída aos altos níveis de condicionamento físico. Sugeriu-se que os indivíduos mais velhos podem sustentar tais níveis de atividade sem uma infl uência negativa sobre a sua resistência à doenças infecciosas (SHEPHARD et al., 1995) 44.4% response rate.

A resistência de um organismo à doença e à infeção é comprometida com a idade devido ao aparecimento de declínios inevitáveis no funciona- mento normal do sistema imune (SIMPSON et al., 2012). O sistema imu- nológico é o mais importante sistema fi siológico de proteção do organismo. A maioria dos dados experimentais sobre alterações imunológicas com o envelhecimento mostra um declínio em muitos parâmetros imunológicos quando comparados com indivíduos saudáveis jovens. A maior parte dessas mudanças é denominada imunossenescência. A imunossenescência tem sido considerada por algum tempo como prejudicial, porque muitas vezes leva ao acúmulo subclínico de fatores pró-infl amatórios e envelhecimento. No entanto, essas mudanças também podem ser vistas como adaptativas ou de remodelação, em vez de apenas prejudiciais. Considerando que é concebí- vel que mudanças imunes globais possam levar a várias doenças, também é evidente que essas mudanças podem ser necessárias para a sobrevivência/ longevidade prolongada (FULOP et al., 2018; PAWELEC, 2017).

Em conjunto, sugere-se que a imunossenescência e o “infl ammaging” estão na origem da maioria das doenças dos idosos, como infecções, cân- cer, distúrbios autoimunes e doenças infl amatórias crônicas (ACCARDI; CARUSO, 2018; DE ARAÚJO et al., 2013; SPIELMANN et al., 2011).

A defi ciência nas funções de macrófagos em idosos pode prolongar o processo de infeção, levando ao aumento da vida útil do agente patogénico e maior potencial de danos ao hospedeiro. Além disso, é possível que idosos que tenham predisposição para câncer ou doenças autoimunes / infl amató- rias, apresentem níveis basais de infl amação mais elevados, os quais podem

difi cultar a resolução de respostas imunes a agentes infeciosos. O decrés- cimo no número, na função das células B (a produção de anticorpos) e na proliferação poderia traduzir numa resposta imune adaptativa mais fraca ao agente patogénico, conduzindo ao aumento da gravidade e do tempo de infeção. Características de imunossenescência obtidas no pool de células T, incluem baixos números de células T naïve (em especial nas células T CD8+_{) e um elevado número de células T de memória (células T CD8}+

especialmente no estágio fi nal de diferenciação) (APPAY; SAUCE, 2014; FÜLÖP; LARBI; PAWELEC, 2013; PAWELEC, 2012, 2014), respostas diminuídas à vacinação (MORO-GARCÍA et al., 2012; TURNER et al., 2014) e uma razão CD4:CD8 menor que 1.0 (LUZ CORREA et al., 2014). Estas alterações são também potencializadas pela infecção por citomegaloví- rus (WILLS et al., 2011). A depleção do pool de células T naïve associada ao envelhecimento pode resultar em menos células naïve capazes de responder a novos antígenos; na verdade, o pool alargado de células de memória pode realmente impedir que as populações de células naïve sejam capazes de proliferar e expandir em número sufi ciente (SENCHINA; KOHUT, 2007).

Foi sugerido que o exercício pode atrasar o início do envelhecimento imunológico ou mesmo melhorar a resposta do sistema imune em pessoas mais velhas (MÜLLER; PAWELEC, 2013; SIMPSON, 2011; SIMPSON et al., 2012; SIMPSON; GUY, 2010; TURNER, 2016)

O treinamento moderado ou intenso ao longo da vida leva a respostas imunes mais fortes e por um maior tempo, por exemplo, nos anticorpos de vacinas contra a gripe, resultando em indivíduos mais protegidos (DE ARAÚ JO et al., 2015) . Além disso, a imunovigilância exercida pelos linfó- citos, onde estas células tem a capacidade de reconhecer antígenos associados a vírus, bactérias ou tumores e de desenvolver respostas específi cas a estes, pode ser facilitada pela linfocitose transitória e subsequente linfopenia in- duzida por sessões de exercício (GLEESON; BISHOP, 2005; TURNER, 2016). Além disso, alguns tipos de exercício são anti-infl amatórios, e se repetidos regularmente ao longo da vida, há uma menor morbidade e mor- talidade por doenças com etiologia imunológica e infl amatória (GLEESON et al., 2011). Assim, muitos aspectos da função imune mudam com o en- velhecimento, e algumas alterações podem ser restauradas transitoriamente pelo exercício.

Neste contexto, atletas master com uma prática regular de treinamen- to ao longo da vida são um grupo interessante que pode ser utilizado como um modelo para estudar o envelhecimento no contexto do comportamento otimizado em relação a um envelhecimento saudável e ativo (MIKKELSEN et al., 2013; TANAKA; SEALS, 2008). As consequências do treinamento

Capítulo 5 – Imunossenescência em atletas master

ao longo da vida sobre o envelhecimento não são claras, em grande par- te devido à difi culdade de dissociar os efeitos do envelhecimento normal daqueles provocados por uma prática exercício físico regular ao longo da vida (DE GONZALO-CALVO et al., 2012; FAULKNER et al., 2008; MIKKELSEN et al., 2013; POLLOCK et al., 2015; SILVA et al., 2016).

Os atletas master mantém sua capacidade aeróbica e apresentam mar- cadores anti-infl amatórios favoráveis, semelhante ao observado em adul- tos-jovens saudáveis. Assim, o treinamento ao longo da vida parece não ter efeitos deletérios no equilíbrio das citocinas pró e anti-infl amatórias. Pelo contrário, é capaz de reverter parcialmente os efeitos pró-infl amatórios do envelhecimento. Portanto, a resposta das citocinas ao exercício regular pode ser um dos mecanismos anti-infl amatórios que podem ajudar os atletas a “neutralizar” o processo do envelhecimento (MINUZZI et al., 2019).

O exercício extenuante é usualmente associado com um aumento dos sintomas de infecções do trato respiratório superior (ITRS) em atletas (GLEESON et al., 2012; NIEMAN; JOHANSSEN; LEE, 1989) e o exercício de elevado volume pode ter um efeito imunossupressor (GLEESON, 2007). Sabe-se que os mecanismos imunológicos que fundamentam este aparente au- mento da suscetibilidade a infecção em atletas são, provavelmente, multifatoriais e incluem perturbações do compartimento de células T (COSGROVE et al., 2012; SIMPSON et al., 2015; TOSSIGE-GOMES et al., 2014).

As células T reguladoras (Tregs) são cruciais na manutenção da tole- rância imunológica e no controle negativo de respostas imunes patológicas (DE MOURA BRAZ et al., 2014; FEHÉRVARI; SAKAGUCHI, 2004). As Tregs tem a capacidade de suprimir a ativação, proliferação e as funções efetoras de uma vasta gama de células imunitárias, incluindo as células T CD4+ _{e CD8}+_{, as células NK, as células B e células apresentadoras de antí-}

genos (APCs) (LITTWITZ-SALOMON et al., 2015; SAKAGUCHI et al., 2010). Estas células podem suprimir as células T efetoras por mecanismos que incluem a competição direta com moléculas coestimulatórias expres- sas nas APCs ou através da redução dos níveis de fatores de crescimento essenciais, tais como a IL-2 (SCHMIDT; OBERLE; KRAMMER, 2012). Além disso, as Tregs secretam IL-10 e TGF-β como mecanismos adicionais para suprimir a atividade das células-alvo (CORTHAY, 2009; MINUZZI et al., 2017). Tregs possuem um papel central na homeostasia do sistema imune, por isso, qualquer perda da função das Tregs, em função da idade, contribuiria para uma atividade imune exacerbada e distúrbios autoimunes, já observados em seres humanos idosos com síndrome infl amatória crônica. Por outro lado, o aumento relacionado com a idade no número de Tregs poderia estar relacionado com o risco aumentado de infecções e doenças

malignas entre os idosos (FESSLER et al., 2013). É necessário dizer que, esta expansão da população de Tregs só pode ser considerada fi siologica- mente relevante se a função supressora das Tregs permanecer intacta. Com efeito, a produção de IL-10 e a expressão de FoxP3 pelas Tregs mostrou-se preservada com o envelhecimento (JAGGER et al., 2014). Além disso, o treinamento tem profundo impacto sobre a manutenção de níveis elevados de IL-10 e consequentemente na manutenção do número das células T reguladoras (MINUZZI et al., 2017). Esses resultados apoiam os efeitos anti-infl amatórios do exercício no modelo proposto por Gleeson e colegas (GLEESON et al., 2011).

O exercício pode provocar efeitos preventivos e/ou reparadores na imunossenescência das cé lulas T (SIMPSON, 2011; SIMPSON; GUY, 2010). Resumidamente, propõe-se que três processos resultem neste efeito. Em primeiro lugar, as células de um fenótipo diferenciado de fase fi nal são mobilizadas para o sangue periférico durante o exercício (CAMPBELL et al., 2009; MINUZZI et al., 2018; SIMPSON et al., 2007, 2010). Em segundo lugar, essas células extravasam a partir de sangue (homing) para os tecidos periféricos e / ou infl amados 1-2 h após o exercício (DHABHAR, 2014; WALSH et al., 2011a, 2011b). Nestes locais as células seriam expostas a uma série de estímulos pró-apoptóticos (por exemplo, espécies reativas de oxigénio, glucocorticoides, citocinas) podendo causar a apoptose destas células (KRÜGER et al., 2009). A terceira fase e hipótese fi nal, propõe que o repertório de células T naïve é capaz de expandir em resposta ao “espaço imune” que foi criado, iniciado por um loop de feedback negativo hipotético que governa o número de células T naïve e de memória (HAUGEN et al., 2010; SIMPSON, 2011). A hipótese do aumento da frequência das células T terminalmente diferenciadas no sangue após o exercício agudo sugere que a mobilização seletiva e morte destas células pelo exercício agudo e regular poderia eventualmente permitir que as células T naïve ocupassem o espaço imune vago e aumentassem o repertório de células T (MINUZZI et al., 2018; SIMPSON et al., 2010).

Este assunto assume grande relevância quando se considera o acú- mulo de células T senescentes com o envelhecimento e o possível papel do exercício na remoção destas células altamente citotóxicas. O treinamento a longo-prazo (49  8 anos) foi associado com baixos níveis de contagem de células sanguíneas brancas, contagem de neutrófi los, IL-6, IL-10, IL- 1ra e TNFR1, associados a melhora do perfi l de saúde em idosos (DE GONZALO-CALVO et al., 2012). O exercício de resistência realizado ao longo da vida (28  2 anos) foi relacionado com abrandamento da redução do volume muscular e diminuição de alguns marcadores infl amatórios (CRP

Capítulo 5 – Imunossenescência em atletas master

e IL-6), características que geralmente estão aumentadas com o envelhe- cimento. Isto sugere que o exercício físico regular pode ser importante na redução da infl amação sistémica e manutenção da massa muscular com a idade (MIKKELSEN et al., 2013).

Atletas master (65-85 anos) que tinham hábitos regulares de trei- namento intenso e moderado apresentaram menor proporção decé lulas T CD4+ e CD8+ terminalmente diferenciadas (CD45RA+_CCR7-_{) e compri-}

mento maior dos telômeros treinados em comparação ao grupo controle. Esta pesquisa mostrou também que o grupo envolvido em treinamento intenso apresentou redução na apoptose de células T, avaliada pela expressão de Bcl-2 e caspase-3 (SILVA et al., 2016). Isto sugere e, em conformidade com outros estudos (SIMPSON et al., 2007; SPIELMANN et al., 2011), que intensidades mais altas de treinamento são necessárias para que as res- postas imunes sejam mais pronunciadas. Ainda, atletas master com mais de 20 anos de treinamento ao longo da vida tinham valores mais baixos para as porcentagens de linfó citos T senescentes (CD4+ _{e CD4}+ _{naï ve e memó -}

ria-efetoras; CD8+_{, CD8}+ _{naï ve, memó ria-central e memó ria-efetoras) do}

que os controles sedentários (MINUZZI et al., 2018).

Em geral os resultados destes estudos sugerem que a manutenção de altos níveis de aptidão aeróbica durante o curso natural do envelhecimento pode ajudar a prevenir o acúmulo de células T senescentes e, ao mesmo tempo, manter um número sufi ciente de células T naïve capazes de reco- nhecer e responder a novos antígenos.

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