MATERIEL ET METHODES RESULTATS
3.11 Rolo des catêcholasdues isss i'àyperlajctaciàaarie 66
3.12 Hôle dea catecholamines àti-i 1 "hypoxie 66
INTRODUCTION
L'hypotension a r t é r i e l l e générale causée, chez l e r u t , par l a cyst endue e t l a cystéanine provoque l a aise en place de réflexes homéostasiques tendant à relever l e niveau de l a pression a r t é r i e l l e générale. I l en résulte une stimula-tion du système nerveux sympathique entraînant une libérastimula-tion de catecholamines par l a m£dullo"3urrehale e t par l e s terminaisons postganglionnaires. La vidange médullo-surrënalienne n ' e s t pas compensée par une séosynthèse suffisante, d'où l a diminutiou de l a teneur en adrenaline du parenchyme glandulaire (Lecomte et al.,
1961»).
Les e f f e t s de l a cystéamâne sur l a glycémie e t sur l a lactacidémie sear blent résulter d'une stimulation de l a glycogénolyse hépatique e t musculaire par l e s catScbolasines libérées ; le f a i t que- l a surrésalectosde ne supprime pas l a stimulation de l a glycogénolyse hépatique suggère une intervention directe de 1A cystéamine, indépendante des catecholamines (Sokal mt al.t 1959).
Cn peut donc se demander s i certains des effets observés après l ' i n j e c -t i o n de cys-tamine au r a -t , a savoir l'hyperglycémie, l'hyperlac-tacidémie e -t l'fcypoxie, ne sont pas une conséquence de l a stimulation sympathique t i s a u l a i r e r é -f l e x e . En e -f -f e t , l e s catecholamines peuvent» en modi-fiant l e métabolisme de» glu-c i d e s , entraîner une hyperglyglu-cémie ert une hyperlaglu-ctaglu-cidéaie ; d'autre part, 1* hy-poxic peut résulter des modifications vasculaires faisant s u i t e localenent & l a
stimulation du systèae nerveux sympathique e t aotmoeent de l a vasoconstriction prolongée.
3-1 IKFWEtfCE DES CATECBOlAKHieS
3 * 1 -1 Ihfluanc* d§s oatéchoîaaùw* w^ U mfte^Xism de» gluoidm^
Les effets des catecholamines sur l e métabolisme des glucides most va—
riables d'un t i s s u s l ' a u t r e .
3.1.1.1 HuacVt strié». , Lf actiimtiaa de l a pbospfcorylaae e t Vxwictirsi-tion de l a synthetase du glycogens par l'intermédiaire de 1'adenylate cyclic^» ;.••;•
ont comme conséquence de diminuer l e contenu en glycogene quand l a conceatratioa : i n i t i a l e est haute e t de réduire l'augmentation qui se produit quand le contenu
i n i t i a l e s t faible, in vivo (par exesçie Horabrook e t Brody, Î963a ; Sokal e t Sarcione, 1959) e t i*> vitro (par exesple Hynie et al., 196*»). Cependant, i l faut noter que l ' a c t i v i t é de l a synthetase dépend de l a concentration en glycogène
(Danforth, 1965) •
En ce qui concerne l a glycoiyse, on observe une baisse de concentra-tions en glucose-6~phcspfcate et fructcre-S-phcsphate sais peu TJ pas cl'augtoenta-tion des concentracl'augtoenta-tions en fructose-1,6-bisphospb.ate et en lactate indiquant l a presence d'une étape limitante au niveau de l a phospfcofructoldLnase (Karpatkin &t al,, 196U ; Oziind et; Harabara, 196UK La production de l a c t a t e par l e diaphrag-me incubé augdiaphrag-mente en présence d'adrénaline ( E l l i s , 1959 ; *alaas e t Walaaa, 1950) ce qui indique unie augmentation de l a vitesse de l a glycoiyse. Comae l e systèae
phosphofructokinasefruetcae bispbosphatase e s t l e système régulateur de l a v i -t e s s e de l a glycoiyse (Hevsholiae e -t Gevera, 196T) , -tou-te augoeo-ta-tion de produc-t i o n de lacproduc-taproduc-te ne peuproduc-t r é s u l produc-t e r , s e n b l e - produc-t - i l , que d'une augmenproduc-taproduc-tion d ' a c produc-t i v i produc-t é de l a phosphofructokinase, l ' a c t i v i t é de l a fructose bisphosphatase étant faible dans l e atuscle (Bewsboliae e t Banale, 1962).
L ' u t i l i s a t i o n de glucose par l e s t i s s u s musculaires e s t diminuée par-l e s catechopar-lamines (Bouman e t Berner, i960).
3.1.1.2 Muscle lieee. Les catecholamines provoquent dans l e s muscles l i s s e s une augmentation du pourcentage de phosphorylase a ( active-) (Diamond, et Brody, 1966) et une augmentation de l a production d'acide lactique mais toux l e l a c t a t e ne provient, pas du catabolisae du glycogène (LnaffisolB et al,, I966).
3.1.1.3 Coeur. Les catecholamines activent l a phosphorylaae par l * i n -ternédiaire de 1'adenylate cyclique (Sacgaard et Hess, 1966} s a i s leur effet, sur l a synthetase est plus coaplexe. L'addition d'adrénaline s a liquide de perfusion du coeur de rat provoque, eh l'absence de glucose, une diainatioo du glycogène et du pourcentage de synthetase a { active) (Williamson, 1966) ; par contre* en presence'dé glucose,.ladégradation du glycogène^ e s t •oindre e t l e pourcentage V-de synthetase a- diaimae après une augaentstion transitoire {tfjlliaastm, 1966 ; Williams e t Mayer, 1 9 ^ iMsyer « t û î ^ 1967). I l s e ^ l e j sroir dans l e coeur .: .'•;•
un effet, spécifique du glucose cur l a conversion de 'la synt2s£tase b'.en;«f'; coJ•pa-:'•"';
^ahle S celui observé par De Wulf et al. (1970) dans l e f o i * de l a souri**
La phosphofructokinase peat être activée » son sesùleaunt par 1 • i*»t*ra*- ; diaire de 1'adenylate cyclique et/ou du fructose-6-phosphate s a i s aussi p*.r l e s
cbangsansnts de concentration de$ nucleotides de l'aûénine (diminution pour l'ATP, accroisseoent pour l'ADP e t l'AMP) r é s u l t a n t de l a réponse inotrope du coeur aux catecholamines (Williamson, 1966 ; WilIia»joo e t Jaoienoa, 1965)- Dans l a s u i t e , 1'augmentation de concentration en c i t r a t e r é t a b l i t l e contrôle en inhibant l s phosphofructokiaase (Williamson, y9&5) •
i . 1.1.1* Foie. L'activation de l e pho^phoo'lasc et. 1:i n i e t i v a t i o n de l a synthetase par l ' i n t e r m é d i a i r e de l'adénylate cyclique provoquent une glycoge-nclyse accrue et donc une production de glucose (Sutherland e t R a i l , i960 ; Su-therland et Robison, 1966 i SuSu-therland et al., 19^5 ; De Vulf et Hers, 1968).
La hausse de concentration en glucose pout provenir également d'une gluconéogenèse à p a r t i r du l a c t a t e formé dans l e s autres t i s s u s . Exton et Park.
(1966) ont o i s en évidence une stimulation par l ' a d r é n a l i n e de l a gluconéogenèae à p a r t i r du l a c t a t e dans l e foie de r a t perfuse. La siailit-ude entre l e s changements de concentration des intermédiaires de l a glycolyse i n d u i t s par l ' a d r é n a l i ne et l'oûônylate cyclique e s t un argument en faveur de l ' i n t e r v e n t i o n de 1 ' a d e -nylate cyclique comne i n t e r n é d i a i r e dans l ' a c t i o n de l ' a d r é n a l i n e sur l a gluconéo-genèse. Son action se s i t u e au niveau de l ' é t a p e limitante sitoee e n t r e l e pyruvate e t le phosphoénoZpyrupyruvate , e l l e c o n s i s t e r a i t en une accélération de l a p r o duction de l a phosphoénûZpyruvate plutôt qu'en une i n h i b i t i o n de la pyruvate k i -nase (Erton e t Park, 19&9). I l faut noter t o u t e f o i s que lea concentrations en
adrenaline nécessaires pour stimuler l a gluconéogenèse dans le foie perfuse sont supérieures à c e l l e s observées ilr. oitio.
D'autre p a r t , i l e s t possible que l a gluconéogenèse s o i t stimulée p«t;
l ' i n t e r n é d i a i r e des acides gras l i b é r é s s u i t e à l ' a c t i v a t i o n de l a l i p a s e t r i g l y -cérique par l ' a d r é n a l i n e , car i l e3t bien connu que lea acides gras stimulent lé g l u c o n e c v ^ a e en inhibant l e s enzyaes-elefs de l a glycolyae : glucokinas*, pho»-pbofructokinase e t pyruvate kinase (Weber et al.t 1966» 1968).
3.1-1.5 Tiswu adipeux. La glycogetolyse est accrue dans l e s t i s s u s adipeux r i c h e s en glycogtine ( r a t s nourris après l e jeûne) (Bali e t Jungas, \9$i) ; L ' a c t i v i t é de l a synthetase n ' e s t pas codifiée (Cafeill et al., 1960). La phoipbc*-fructokiaose du t i s s u adipeux e s t t r è s sensible & 1'adenylate cyclique (Dentan e t liandle, 1966) et sen a c t i v a t i o n stimule l a glycolyse.
• • • : > " V • •.. 9 7
-En aoncluflion, I n réponse hyperglycémique au* catecholamines r e u n i t e des m o d i f i c a t i o n » p r o d u i t e s dans :
a) l e f o i e : una s t i m u l a t i o n de In glycogénolyse par a c t i v a t i o n do l a p h o s -p h o r y l a s e e t i n a c t i v a t i o n de l a s y n t h e t a s e e t une s t i m u l a t i o n de l a gluconéogenè*-se par s u i t e d« l a s t i m u l a t i o n fie l a conversion du pyruvate on phoophorïnoipyru-v a t e p e r m e t t a n t l a formation de glucose à p a r t i r deo a c t a b o l i t e s forrn6s dans d ' a u t r e s t i s s u s ( l a c t a t e e t g l y c e r o l ) ;
b) leB a u t r e s LIGBUO : une L . l i f i c a t i o n *.~ M f c n . i . u u <1 ' ..hyaline i n f l u e n -ç a n t l a glycogénolyse et l a gluconéogenèse dans l e f o i e , l a l i b é r a t i o n d ' a c i d e a g r a s e t l a c a p t a t i o n de glucose par leE t i s s u s p é r i p h é r i q u e s ( l a c a p t a t i o n de glucose p a r l e s t i s s u s musculaires e s t également diminuée par e f f e t d i r e c t deo c a t e c h o l a m i n e s ) .
La réponse hyperlactacidémique aux c a t £ c h o l a a i n e s r é s u l t e d'une s t i m u l a -t i o n de l a glycogénolyse dans l e s -t i s s u s n o n - h é p a -t i q u e s .
3 . 1 . 2 Râcopteure adrinergiquee
La c l a s s i f i c a t i o n en r é c e p t e u r s a e t {$, proposée par A l q u i s t (195G) e s t basée sur l a p o t e n t i a l i t é r e l a t i v e de l ' a d r é n a l i n e , de l a n o r a d r e n a l i n e e t do 1 ' i s o p r o t e r e n o l pour une réponse p a r t i c u l i è r e . La n o r a d r e n a l i n e Btimule p r i n c i -palement l e s r é c e p t e u r s a, 1 ' i s o p r o t e r e n o l , l e s r é c e p t e u r s 0 e t l ' a d r é n a l i n e , l e s r é c e p t e u r s a e t B. Les cffetB des catecholamines sur l e s r é c e p t e u r s a Bont i n -h i b é s p a r une s é r i e de d r o g u e s , leB sympat-hicolytiquea r., coamse l ' e r g o t a m i n e , l a phénoxybeniamine, t a n d i s que l e s e f f e t s sur l e s r é c e p t e u r 3 B sont inhibf-n pf\r l e s
» y » p * t h i c o l y t i q u e s 0 coia&e l e DCI, l e p r o p a n o l o l , l e MJ 1999, le p r o n é t h a l o l , l a o u t o x a a i n e , e t c . Récetneeat, Levy e t Wilkenfeld (1970) e t Lands et al. ( 1 9 6 7 ) , s u r l a hase de l e u r s e x p é r i e n c e s , ont proposé l a s u b d i v i s i o n des r é c e p t e u r » 6 en deux soua-groupes : l e s r é c e p t e u r » &. i n t e r r e n a n t dans l a s t i n u l a t i o n c a r d i a q u e e t l a s t i m u l a t i o n de l a l i p o l y s e e t l e s r é c e p t e u r s &? l o c a l i s é s d&nB l e s muaclea l i s s e s v a a c u l a i r e s e t t r a c h é a u x . I l y a u r a i t au a»iflfl t r o i s groupes de aympathi-c o l y t i q u e s 8 :
a) un groupe qui bloque s é l e c t i v e m e n t l e s r é c e p t e u r s 8. ( I C I ) ,
b) un groupe qui bloque » é l e c t i v e « e n t l e s r é c e p t e u r s 0~ (butoxamine, H 3 5 / 2 5 ) , c ) un groupe qui bloque l e a r é c e p t e u r s 0 daa* t o u s l e s t i s s u s (DCI, propano-l o propano-l , p r o n é t h a propano-l o propano-l , MJ 1999 e t H29/50).
• * - " • • * 1 W • . " • • T I,
' . - ' • • • • # &
La c l a s s i f i c a t i o n des récapteurs adrénergiques dans 1«* different»» t i e
-•U8 on récepteurs m ou 6 e s t basi. s sur l ' o r d r e de p o t e n t i a l i t é dé» catecholamine»
e t aur l ' e f f e t dee sympathicolytiques a e t 0.
3 . 1 , 2 . 1 Récepteurs adrénergique0 done le foi*». LA p o t e n t i a l i t é dea catecholamines v i s - à - v i s de 1 ' a c t i v a t i o n de l a phosphorylase e s t l a suivante : chez le rat nourri : adrénaline > noradrenaline > i s o p r o t e r e n o l e t chefc l e rat à jeun : adrénaline > isoproterenol >> noradrenaline (Fleaiing e t Kenny, 196U) ; chez l e chien : isoproterenol > adrénaline > noradrenaline (Mayer et al. y 1961).
Certains auteurs ont mentré une a c t i v a t i o n de l a phosphorylase hépatique du rat par 1 ' i s o p r o t e r e n o l (Hornbrook, 1970), PAT c o n t r e , selon d ' a u t r e s , 1 ' i s o p r o t e r e n o l n ' a c t i v e pas c e t t e phosphorylase (Hornbrook. e t Brody, 1963 ; Kennedy et E l l i s ,
1963). L'absence d ' e f f i c a c i t é de 1 ' i s o p r o t e r e n o l peut ê t r e l i é e à une s t i m u l a t i o n de l a s é c r é t i o n d ' i n s u l i n e par l e pancréas (Porte, 1967) jaais l ' e f f e t de ^ i s o p r o -t e r e n o l sur l a s é c r é -t i o n d ' i n s u l i n e n'a pas encore é -t é é -t u d i é cher 1'animal i n -t a c -t . Une autre p o s s i b i l i t é s e r a i t une i n a c t i v a t i o n plus rapide de 1 ' i s o p r o t e r e n o l que de 3 'adrénaline par l a catechol-CHnethyltransferase du f o i e ( c e t t e i n a c t i v a t i o n n ' i n t e r v i e n t pas chez l e chien où 1'isoproterenol e s t injecté" pax voie i n t r a v e i n e u
s e ) . I l n'est, donc pas impossible que dans l e f o i e du chien e t du r a t , IBB r é c e p -t e u r s s o i e n -t du -type 8 .
Les ayrapathicolytiques a e t g inhibent en général l'hyperglycémie e t
l ' a c t i v a t i o n de l a phosphorylase hépatique provoquées par l e s catecholamines (voij- l':
Hiaans-Hagen, 1967)- En ce qui concerne lee- bloqueurs adrénergiques a, l e s doBes •,'«
n é c e s s a i r e s pour réduire l a réponse hyperglycémique sont t r è s supérieures à c e l l e s qui inhibent l ' e f f e t vasopresBeur (Mayer et al., 1961). I l e s t donc peu probable que l ' a c t i o n de ceux-ci se s i t u e n t au niveau des récepteurs adrénergiques a \ en.',.;•'•';
e f f e t , Horthrop e t Parks {'\96k) ont montré que l a dihydroergotasnne i n h i b e , dans l e f o i e de rat p e r f u s e , l a production de glucose par l ' a d r é n a l i n e ou par 1'adeny-l a t e cyc1'adeny-lique ; e 1'adeny-l 1'adeny-l e inhibe 1'adeny-l ' a c t i o n de 1'adeny1'adeny-late c y c 1'adeny-l i q u e e t non sa formation.
I l eat p o s s i b l e que 1'aft.ion i n h i b i t r i c e des ayapathicolytiquea a r é s u l t e en p a r -t i e de l e s -t i m u l a -t i o n de l a s é c r é -t i o n d ' i n s u l i n e .
Les, synpathicolytiques 8» 4u c o n t r a i r e , s«nsblent i n t e r f é r e r ar#c l ' i n t e -r a c t i o n c a t é c h o l a x i n e s - -r é c e p t e u -r : l e dichlo-roisop-roté-ré&ol i n h i b e , Jans l e f o i e de rat perfueé, l a formation de g l u c o s e i n d u i t e par l ' a d r é n a l i n e « a i s n ' a f f e c t e pas l a réponse ï 1'adenylate c y c l i q u e (Horthrop, 1968).
3 . 1 . 2 . 2 Râoepteuro adrénergiquàe dans le muscle. La p o t e n t i a l i t é r e l a -t i v e des ca-techolamines v i s - à - v i s de l ' a c -t i v a -t i o n de l a phospborylaae e s -t s e l o n Hornbrook et Brody (I963) : isoproterenol > adrénaline > noradrenaline « z e r o . L'act i v a L'act i o n de l a phosphorylase e L'act l ' h y p s r l a c L'act a c i d é a i c produiL'actes par l e s c a L'act e c h o l a -mines sont inhibées par l e s sympathicolytiques B e t non a f f e c t é e s par l e s a (voir llimms-Hagen, 1967). Les récepteurs musculaires sont dor.c du type 3.
3-1-3 Effata cardio-vaaculaircB dac catecholamines
Une stimulation sympathique d ' o r i g i n e r é f l e x e ne peut ê t r e comparée d'emblée, en ce qui concerne l e s réactions c a r d i o - v a s c u l a i r e s q u ' e l l e provoque, à une infusion parentérale de catecholamines ou même à une s t i m u l a t i o n d i r e c t e des f i b r e s nerveuses sympathiques. Tout d'abord, au cours d'une i n f u s i o n , l e s d i f f é r e n t s récepteurs Rpécifiques sont influencés par des concentration» équival e n t e s de catechoéquivalamines a équival o r s qu'au cours d'une stimuéquivalation nerveuse, équival a équival i b é r a t i o n du médiateur chimique aux niveaux des terminaison» sympathiques p o s t g a n g l i o n -n a i r e s prése-nte certai-neme-nt des v a r i a t i o -n s d'u-n t i s s u à l ' a u t r e . De p l u s , l a réponse v a r i e d'un t e r r i t o i r e vaaculaire à l ' a u t r e s a i s d i f f è r e aussi dans l a p a r t i e a r t é r i o l a i r e et l a p a r t i e veineuse de ces t e r r i t o i r e s .
Les e f f e t e v a s c u l a i r e s r é s u l t a n t d'une stimulation sympathique d ' o r i g i n » r é f l e x e sont l a r é s u l t a n t e des e f f e t s de l a noradrenaline l i b é r é e au niveau des trrminaisons nerveuses adrénergiques e t des e f f e t 3 deB catecholamines c i r c u l a n t e s l i b é r é e s par l e s médullo-surrénales.
Les récepteurs adrénergiques des vaisseaux sont du type a e t / o u &. I l s sont du type a au niveau des vaisseaux c u t a n é s , des vaisseaux des muqueuses, du r e i n , du cerveau e t des poumons ; l e s vaisseaux des muscles s t r i é s ont des r é c e p - \;
t e u r s adrénergiques a e t $ mais avec une prédominance de récepteurs fi t a n d i s que . v
l e s vaisseaux splanchniques ont une majorité de récepteurs a ( K o e l l e , 1965). La .^
stimulation des récepteurs a provoque une v a s o c o n s t r i c t i o n , c e l l e des récepteurs 0 , une v a s o d i l a t a t i o n .
L'administration de noradrenaline (ou l a stimulation des nerfs adrener -giqueo) provoque une v a s o c o n s t r i c t i o n ( e f f e t a) dont l ' i n t e n s i t é v a r i e s e l o n l e t vaisseaux ; l e classement des v a i s s e a u x par ordre de s e n s i b i l i t é c r o i s s a n t e e s t l e suivant : vaisseaux rénaux, c u t a n é s , mésentérique», musculaires, s p l t n i q u e s e t h é -patique» (Lacroix e t Leusen, 19^5). Malgré l'augmentation de p r e s s i o n a r t é r i e l l e par l a noradrenaline, l a f o r t e augmentation des r é s i s t a n t e s périphériques
provo-qus une diminution du débit sanguic.
L'adrénaline provoque une vasoconstriction importante eu niveau des vaisseaux cutanés, rénaux et pulmonaires et une vasodilatation importante des vaisseaux musculaire? ; en tenant compte de la faible augmentation de pression a r t é r i e l l e , i l en résulte une diminution du débit sanguin dans le» rai sa eaux cu-tanés e t rénaux et une augmentation dans l e s vaisseaux musculaires. Au niveau splmnchnique, l'administration locale d'adrénaline provoqua une vasoconstriction tandis que l'administration générale produit une vasodilatation avec augmentation du débit splanchnique (voir Lacroix et Leuaen, 1065 ; Innea et Rickeraon, 1965).
La diminution du débit sanguin provoquée au niveau de certains t i s s u s par l'adrénaline e t l a noradrenaline peut entraîner, ai e l l e e s t prolongée, une hy-poxic au niveau de ces t i s s u s .
3 . 2 INFLUENCE DE LA STIMULATION SMPATHIQUE REFLUE CBBZ LES RATà INJECTES DE CISÎAMINE
Le rôle joué par l a stimulation réflexe du système nerveux sympathique et donc par l e s catecholamines, dans l'hyperglycémie, l'hyperlactacidémie e t 1'hy-poxic observées après l ' i n j e c t i o n de cyatnaine peut «tre mis en évidence en étu-diant :
a) l e s e f f e t s de l a cystaaine après suppression ou diminution de l a p o s s i b i -l i t é de -libération de catecho-lamines,
b) l e s e f f e t s de l a cyst ami ne cher des rata préalablement t r a i t é s par des agents inhibant l'action des catecholamines s o i t au niveau de* récepteurs o , s o i t au niveau dea récepteurs |J.
3-2.1 Depletion âaa ttock* dm eatéoholwnin*»
Lav réserpine, alcaloïde du rauvolfia, provoque une depletion d«a catecholamines e t de l a 5hydroxytryptamine de leur* granulée de stockage. Les c a t e -cholamines t i s s u l a i r t s sont réduites s des niveaux négligeables ; l à depletion dea réservée de la médullosurrénele est plus lente et moine ecesplsHe. Des doses r é -pétées de réserpine ont un t f f s t cumulatif. La restauration des catecholamines
(par synthèse) étant t r i s l e n t e , dea injections répétées de reserpine épuisent l e s réservée.
I* depletion eat due à unfa i n h i b i t i o n de la captation des catecholamines par l e s granules de stockage. La l i b é r a t i o n induite par la réserpine e s t i n -t r a c e l l u l a i r e . E-tan-t donne l a d i s -t r i b u -t i o n différen-te de la monoamine oxydase e -t de l a catéchol-O-methyltransferaae, lea catecholamines, tendant à u ' a c c ^ s u l s r dano l e cytoplasme, subissent une désamination oxydative t a n d i s que l a formation d ' amines 0-methylées est réduite (Carlsson, 1966) .
3.2.2 Sympath-ioolytiquBo
Les r é s u l t a t s rassemblés dans l e s Tableaux 3.1 et 3-2 nous montrant que l e s syrapathicolytiques a e t / o u 6 u t i l i s e s inhibent l e s e f f e t s des catecholamines sur l e métabolisme des hydrates de carbone.
Les aymp&thicolytiquea a, ergotaœine et phénoxybenzamine, et l e s sytnpa-thicolytique3 B, dichloroisoprolërénol, propanolol e t HJ 1999» inhibent l>h y p e r -glvcémie provoquée par l ' a d r é n a l i n e , l a noradrenaline et 1'isoproterenol. I l s dimi-nuent 1' activation de l a phosphorylase hépatique par 1'adrenalin».
Par c o n t r e , 1!a c t i v a t i o n de l a phosphorylas»" miseulaire e t l ' h y p e r l a c tacidémie observées après l ' i n j e c t i o n de l ' a d r é n a l i n e ou d i s o p r o t e r e n o l aont i n -hibées par l ' a d m i n i s t r a t i o n préalable des bloqueur3 adrénergiques 0, l e s bloqueur»
a sont sans e f f e t .
3.2.3 Râle deo catechol amines libérées
L ' u t i l i s a t i o n de substances anti-aàrénergiquea e t syrapathicolytiques nous a permis d ' é t v d i e r l e r ô l e joué pax l e s catecholamines dans c e r t a i n s des effet» aê-\
taboliques observés eprès l ' i n j e c t i o n de cyatamine.
t~-' ' . - j; ^ ? i » v * *
H4TERIEL ET ^THÛOES
Des r a t s Wiatar n o u r r i s , pesant de 200 à UOO grammes e t hêparmês (l U/
k g ) , sont i n j e c t é s , par voie i n t r a p e r i t o n e a l ^ , de 63 mg de cystamine (TOO mg du dichlorhydrnLc) par kg, U*} minutas avant l a decapitation et de nembutal (60 mg/
kg) 7 minutes avant l e s a c r i f i c e . Les substances supprimant l e s e f f e t s des c a t e cholamines au niveau des récepteurs 0, le propanoic!, l e MJ 1999 e t le d i c h l o r o i -soprotêrénol, sont injectés par voie sous-cutanée 30 minutes avant l a cystamine et aux doses de 50 mg/kg pour l e s deux premières et de 1 mg/kg pour l e d i c b l o r o i -aoprotêrénol. Les bloqueurs a-adrénergiciuess phenoxybenzamine e t t a r t r a t e d ' e r -gotamine, sont injectés par voie i n t r a p e r i t o n é a l e aux doses r e s p e c t i v e s de 20 mg/
kg e t de 2 mg/kg ^ l a phénoxybenzataine est injectée 2 heures avant l a cystamine et l ' e r g o t amine, 10 minutes. Toutes ceB substances sont dissoutes dans du NaCl isotonique. L'épuisement des stocks de catecholamines e s t provoqué par l ' i n j e c -t i o n i n -t r a p e r i -t o n é a l e de rêBerpine (1 mg/kg) pendan-t k j o u r s . L ' i s o p r o -t e r e n o l e s -t i n j e c t é pax voie sous-cutanée à l a dose de 50 ug par kg, en même temps que l a cys-tamine, c ' e s t - à - d i r e -1*5 minutes avant l e prélèvement de Bang.
Le sang e s t dëprotéinisÔ avec HC10. et n e u t r a l i s é avec K?C0_. La s o l u - •*
t i o n surnageante est u t i l i s é e pour l a détermination entymatique des concentre- • '"•/;
tions en pyruvate, l a c t a t e e t glucose.
RESULTATS
3 . 3 INFLUENCE DE LA CÏSTAMINE SUR LE TAUX DE CATECHOLAMINES CIRCULANTES
L ' i n j e c t i o n de cystamine provoque, comme i l f a l l a i t s ' y a t t e n d r e , une augmentation du t a u x de catecholamines c i r c u l a n t e s , a d r é n a l i n e e t n o r a d r e n a l i n e ; l a hausse de c o n c e n t r a t i o n en n o r a d r e n a l i n e e s t l a p l u s i m p o r t a n t e (Tableau 3 . 3 ) . C e t t e l i b é r a t i o n de catecholamines e s t contemporaine à l a chute d e l a p r e s s i o n a r -t é r i e l l e g é n é r a l e e -t e s -t à c o n s i d é r e r com-te l e -témoin d'un p r o c e s s u s r é a c -t i o n n e l de n a t u r e n o m é o s t a s i q u e .
3.U INFLUENCE DE LA CÏSTAMINE APRES INJECTION DE RESERPINE
Des i n j e c t i o n s r é p é t é e s de r é s e r p i n e é p u i s e n t l e s r é s e r v e s de c a t e c h o l a mines dans l e s i r é d u l l o s u r r é n a l e s e t l e s f i b r e s nerveufes sympathiques p o s t g a n
-g l i o n n a i r e s e t p e r m e t t e n t a i n s i de d i s s o c i e r l e 3 e f f e t s de l a cystamine de ceux dea c a t e c h o l a m i n e s . Le Tableau 3.U montre que l e s r a t s i n j e c t é s de r é s e r p i n e n e r é a -g i s s e n t p l u s à l ' a d m i n i s t r a t i o n de cyatamine p a r une hausse du r a p p o r t [ l a c t a t e ] /
[ p y r u v a t e ] e t de l a glycémie ; l ' a u g m e n t a t i o n des c o n c e n t r a t i o n s en l a c t a t e e t pyr u v a t e s u b s i s t e e t e s t a u s s i i m p o pyr t a n t e que chez l e s pyr a t a n ' a y a n t pas pyreçu d ' i n j e c
-t i o n s p r é a l a b l e s de r é a e r p i n e . I
i
i
i
I
3.5 INFLUENCE DE LA CÏSTAMINE APRES ANESTHESIE '
Le nembutal déprime l ' a c t i v i t é f o n c t i o n n e l l e du système nerveux c e n t r a l a i n s i que l a t r a n s m i s s i o n au n i v e a u des g a n g l i o n s ( S h a r p l e s s , 1966). L ' a n e s t h e s i a . dea r x t a (MO ag de nembutal p a r k g ) , 10 minutes a v a n t ' l ' i n j e c t i o n de l a cystamine,•'•'*
supprime l ' e f f e t du r a d i o p r o t e c t e u r s u r l e r a p p o r t [ l a c t a t e ] / [ p y r u v a t e ] e t i n h i b e -l ' h y p e r g -l y c é m i e e t -l ' h y p e r -l s c t a c i d é a i e (Tzib-leau 3 . 5 ) .
3 . 6 INFLUENCE DE LA CXSTWNEAPRES INJECTION DE SIMPATBICOLÏTIQUES a
L ' a d m i n i s t r a t i o n de t a r t r a t e d ' e r g o t a a i n e ou de phénoxybentamipe, b l o -queurs a d r é n e r g i q u e s a , i n h i b e l ' h y p o x i e t i s B u l a i r e provoquée p a r l a cy»taraine ;
l a hausse du rapport [ l a c t a t e ] / [ p y r u v a t e ] e s t , danB ces c o n d i t i o n s , t r è s f a i b l e e t peu ou pas s i g n i f i c a t i v e s t a t i s t i q u e m e n t . L'hyperglycémie e s t supprimée par ceo deux sympathicolytiques tandis que 1'hyperlactacidemie Bubaiste. La ph£noxyben-zamine a un e f f e t propre sur l e taux sanguin de l a c t a t e , pyruvate e t g l u c o s e , l e t a r t r a t e d'ergotamine n ' a f f e c t e que légèrement 3a glycémie (Tableaux 3 . 6 e t 3 . 7 )
-3 . 7 INFLUENCE DE LA CïSTAMINE APRES INJECTION DE SYMPATHICOLYTIQUES (i
Lee sympatnicolytiques p, p r o > i n o l o l e t HJ 1999, n ' a f f e c t e n t pas l a haus-s e du rapport [ l a c t a t e ] / [ p y r u v a t e ] provoquée par l a cyhaus-stamir.^ ; l e MJ 1999, au cont r a i r e , l'augmenconte, L'hyperglycémie e s cont inhibée ou même supprimée, mais l ' h y p e r -l a c t a c i d é m i e s u b s i s t e -l o r s de -l ' a d m i n i s t r a t i o n préa-lab-le de ces b-loqueurn chet des r a t s i n j e c t é s de cystamine. Le MJ 1999 e t l e propanolol n'ont pas d ' e f f e t s méta-b o l i q u e s propres (Taméta-bleaux 3-8 e t 3 . 9 ) .
Par c o n t r e , l e d i c h l o r o i a o p r o t é r é n o l , un autre bloqueur adrênergique (J, provoque dr.is l e sang du rat une augmentation des concentrations en l a c t a t e , p y r u -v a t e et g l u c o s e . Son a d m i n i s t r a t i o n , 30 minutes ft-vant l a cystamine, empêche t o u t » a c t i o n du radioprotecteur sur l e rapport [ l a c t a t e ] / [ p y r u v a t e ] e t BUT l a l a c t a c i d e -mia et inhibe de façcn importante l'hyperglycésde (Tableau 3 . 1 0 ) .
3 . 8 INFLUENCE DE LA CYSTAMINE CHEZ DES RATS INJECTES SIMULTANEMENT D'IS0PR0TBBBK)1
S i l ' h y p o x i e , consécutive à 1'administration de cystamine, r é s u l t e d'uûa v a s o c o n s t r i c t i o n au niveau de c e r t a i n s t i s s u s , l ' i n j e c t i o n simultanée d'un
vascttli-l a t a t e u r d o i t supprimer c e t t e h y p o x i c L ' i s o p r o t e r e n o vascttli-l , stimuvascttli-lant vascttli-l e s récepteurs ' adrentrgiques du type (J, provoque une v a s o d i l a t a t i o n ; c e t t e dernière e n t r a î n e una;
diminution de l a p r e s s i o n d i a s t o l i q u e e t un e f f e t inotrope e t chroretropa p o s i t i f qui permet dé maintenir ou d'augmenter l a p r e s s i o n s y s t o l i q u e . L? p r e s s i o n a r t é -r i e l l e -royenae é t a n t -réduite» l a chute des -r é s i s t a n c e s pé-riphé-riques ent-raîna una ai?
• ' • • • • . . *
d i f i c a t i o n du d é b i t sanguin qui s e t r a d u i t par une hausse des rapport* [ l a c t a t e ] / . [pyruvate] a t [ 3 - h y d r o x y b u t y r a t e ] / [ e c é t o e c é t e t e ] . Las e f f e t s de 1 ' i s o p r o t e r e n o l ' sur l e métabolisme d** g l u c i d e s s e meoifeateni p&r use hyperglycémie e t uni hjrpar-l a c t a c i d é m i e . L ' i s o p r o t e r e n o hjrpar-l hjrpar-l i m i t e hjrpar-l ' e f f e t hypoxiant de hjrpar-l a cystamine puisqu'on n'observa aucune modification des rapports [ l a c t a t e ] / [ p y r u v a t e ] e t [3-bydroxvt>uty«
r a t e ] / [ a c é t o a c é t a t e ] c h e i l e s r a t s i n j e c t é s simultanément de cystamine et d ' i s o p r o -t e r e n o l (Tableaux 3.11 e -t 3 . 1 2 ) .
DISCUSSION ET CONCLUSIONS
Au moment où l a cystamine e s t en c i r c u l a t i o n d&na l e plasma, c e l u i - c i renferme également des catecholamines en concentrations é l e v é e s , s u s c e p t i b l e s d'exercer des e f f e t s autopnarmacodynainiques i n t e n s e s . I l importe de d i s c u t e r s i l e a m a n i f e s t a t i o n s métaboliques a l o r s observées dépendent de l a cystamine ou des catecholamines q u ' e l l e a l i b é r é e s .
3 . 9 EFFETS METABOLIQUES DES SÏMPATHICOLYTIQUEJ
L ' i n j e c t i o n de phénoxybemasàne provoque une ^auase importante de» con-c e n t r a t i o n s en l a con-c i à t con-c , pyruvate e t glucon-coBe, con-ce qui semble indiquer un e f f e t fjrm-p&thicosimétique. Parmi l e s bloqueurs adrénergiques P u t i l i s é » , s e u l l e d i c h l o r o i s o p r o t e r e n o l a un e f f e t syœpathicomioétique p propre qui s e manifeste par taie hy-perglycémie e t une hyperlactacidémie ; ces r é s u l t a t s confirment l e a o b s e r v a t i o n s de Fleming e t Hawkins ( i 9 6 0 ) e t de Claaasen et Noach ( i 9 6 0 ) . Le MJ 1999 e t l e p r o -p a n o l o l ne modifient -pas l e taux de glucose et de l a c t a t e sanguin, coasse l ' o n t mon-t r é égalemenmon-t Smon-tanmon-ton « mon-t al. (1965) e mon-t Kvam emon-t al. (1965) ; c e s subsmon-tance* ne moomon-t pas douées d ' a c t i v i t é sympathicomimêtique mais seulement d'une a c t i v i t é syarpsthico^
l y t i q u e .
3 . 1 0 ROLE DES CATECHOLAMINES DANS L 'HÏPERGLrCEHIE
r y l a s e hépatique « a i e p e u t - ê t r e d'une augsecrtatzca de l ' u t i î i a a t i o n du g l u c o s e par l e s t i s s u s p é r i p h é r i q u e s .
3.11 ROLE DES CATECHOLAMINES DANS L 'HÏPERLACTACIDEtdE
L'hyperlactacidémie observée che~ Le? rats i n j e c t é s de cystamine s u b s i s -t e chez l e s r a -t s i n j e c -t é s au p r é a l a b l e de s y s p a -t à i c o l y -t i q u e s a (ergo-tamine, phé-noxybenzamine) ou {3 ( p r o p a n o l o l , MJ 1999) e t cfeex l e s r a t s t r a i t é s à l a reset-pine.
L ' a c t i v a t i o n de l a phosphorylase musculaire s t a b l e , par conséquent, r é s u l t e r d'une a c t i o n d i r e c t e de l a cystamine, sans i n t e r v e n t i o n des catecholamines.
L ' i n h i b i t i o n de l ' h y p e r l a c t a c i d e a i e par l e d i c h l o r o i s o p r o t é r é n o l e a t p e u t - ê t r e a t t r i b u a b l e à s e s p r o p r i é t é s sycpathicoaijnétiques : i_l e s t p o s s i b l e que»
l ' a c t i v a t i o n de l a g l y c o g é n o l y s e musculaire par l e d i c h l o r o i s o p r o t é r é n o l enpficbé une action u l t é r i e u r e de l a cyatamine sur l e a é t a b o l i s a e dn glycogène m u s c u l a i r e .
3. 12 ROLE DES CATECBOLAMINES DANS L'RTPOUE
La d e p l e t i o n des r é s e r v e s de catecholamineB OU l ' a n e s t h é s i e qui diminue l a r é a c t i o n sympathique r é f l e x e , suppriment l ' a c t i o n de l a o y s t a e i n e sur In s u p port [ l a c t a t e ] / [ p y r u v a t e ] , c ' e s t à d i r e sur l e p o t e n t i e l d'oxy d o r é d u c t i o n , l / ' i n -h i b i t i o n de l ' -h y p o x i e par l e s syapat-hicolytiquea a e t non par l e s 8 (propanolol e t MJ 1999) aemble indiquer que l ' h y p o x i e f a i t s u i t e à une v a s o c o n s t r i c t i o n *
Le d i c h l o r o i s o p r o t é r é n o l , contraireaent aux autres bloqueur» a d r i D a r g i -ques 6, supprime l ' h y p o x i e ; i l e s t p o s s i b l e q œ c e t e f f e t r é s u l t e de» p r o p r i é t é s s y a p a t b i c o a i a é t i q u e a B propre» de c e t t e substance. La v a s o d i l a t a t i o n qui en r É
-« u l t e pourrait coot r e c a r r e r l a v a s o c o n s t r i c t i o n provoquée par l a c y s t a a i n » (par ?^
1*intermédiaire de» c a t e c h o l a m i n e s ) . Les r é s u l t a t s obtenus l o r s de l ' i n j e c t i o n simultané* d»un v a a o d i l a t a t e u r (lHsoprr»téré»al) «ont en faveur de c * t t # hypothèse
L* augaeDtation des r é s i s t a n c e s v a s e u l a i r e s au niveau de c e r t a i n s t i s s u » , ayant l i e u ilr;ua jpn—nt où l a p r e s s i o n a r t é r i e l l e e s t i n f é r i e u r e à l a normale, i l I'•
en r é s u l t e ime diminution du d é b i t sanguin e t donc une hypoxic au niveau de ce»
^ t i s s u s .
La suppression ou l ' i n h i b i t i o n par l a r e s e r p i n e , l e nembutal e t l e s
mysr-p a t h i c r l v ï i q u e s a , de* e r f e t e de l a cysta«ine sur l e mysr-p o t e a t i * l d'oxydo~red\ictioa confirr ..'- conclusion ttw chapitre 2 selon laquelle l a di«ixïation <ieo p o t e n t i e l * d'oxydo-réduction cytoplasiaique et mitochondrial r é s u l t e d'"cm aanque d^oxygene e t non d ' e f f e t s métaboliques d i r e c t s de l a cystaadne au niveau de l a r e s p i r a t i o n des mitochondries.
En conclusion» l'nypoxie r é s u l t e de l a libération, de catecholamines et f e r a i t Buite à une vasoconstriction de r.srure ^àr^nerçique fractionnelle u l ' h y p o -tension a r t é r i e l l e générale.
Chapitre J»
1NRJUBJCE DE LA CYST/WItC SUR LE METABOLISM tCPATlQUE ET MUSCULAÏRH
T « L £ DES MfcTIEHES
nrraoDucno»
k . 1 Contrôle <3u m é t a b o l i s » » du g l y c o g t e e » 7 2
H. 1.1 &itynes régulateurs 7 2 U.1.2 Régulation par l e s concentrations eu g l u c o s e e t glycogène 7 3
U. 1.3 Régulation hormonale 7*»
k„2 Contrôle de l a «çlycolyse e t de l a glucooéogeoese dans l e f o i e . , 7 5 1+.2.1 Enzymes régulateurs „ . . , . . . 75
l*.2.2 Contrôle par l ' é t a t énergétique de la. c e l l u l e 76
1».2.3 Contrôle par l ' a c é t y l - C o A e t l e c i t r a t e 76 1*.2.* Contrôle par l e s a c i d e s gras l i b r e » 76 U.2.5 Contrôle par v a r i a t i o n s de l a fourni-ture des «ubstratB . . . 77 .
l j . 2 . 6 Contrôle h o n r m a l , , 7S
h.3 Contrôle de l a «ljrcolysc s u s c u l a i r e . . . „ 80 U.3.1 Contrôle par l ' é t a t énergétique de 1 * c e l l u l e e t l e c i t r a t * . . . . 60
1». 3 . 2 Contrôle horaanal . 81 k.k Influence de l a cystaadce sur l e •etaboliaaae d e s g l u c i d e i 82
MATERIEL ET METHODES
s . 5 Dosage des « é t a b o l i t e s hépatiques e t *uscaLair*s . 83;;
»»5-1 Dosage du pyrurate, du 2 - o x o g l u t a r a t e e t de l ' o x a l o a c S t a t e . . . #3."
k.5.2 Dosage du pyruvate, da phosphore?tpyrmste, du 2-pbospfaoglycéra~
t e e t du 3-pbospboglyc€ra±e *. . . . - . , . . , , $4 H.5>3 Dosage du f r u c t o s e plsphcsphatc e t du dllgrdroayscetone pbosphs&t 8JV;
h.5~k Dosage du l a c t a t e , du g l y c e r o l - 1 -phosphate e t du a s i a t e . . . , • . , » 85-h.5*5 Dosage du glacose-o-pbospfeste, Au f ^ c t a s e - ô - p h o s p h a t e etdsCâTP 8 5 S V.5-6' Dosage du gjiraose: . . . , . , . . . , . . . . , : . . . , . ' . 7 * S5^
lt.5-7 D o s a i s du c i t r s t » c . . . ••«.•<•• "'.&&;$
* . 5 . 8 Dosage du g l u t a m t e . . . . . . . , . . » . , V 8 7 ^
s . 5 . 9 - Dosage de l ' a s p s r t a t e . . , . . . . . » . - . . . , . . 8 t k . 5 . 1 0 Dosage an glycerol, . . . Sft
1».5.11 Dosage du glycogène . . . - - . . . - . . / . . , . 8 6
-70-1*,6 Dosag* de l ' a c t i v i t é de l a phoaphoryl&se du glycogen* 89
U. 6.1 P r é p a r a t i o n des é c h a n t i l l o n s Û9
k.6.2 Méthode de dosage 90 U.7 Dosage de l ' a c t i v i t é de l a phosphorylase phosphatase 91
U.G Dosage des p r o t é i n e s 91 '••9 Perfusion du f o i e in situ 92
RESULTATS
1*.10 Influence de l a cystamine sur l e s p o t e n t i e l s d ' o x y d o r é d u c t i o n h é p a t i
-que e t musculaire 93 h.W Influence de l a cystamine BUT l e métabolisme des g l u c i d e s 9I4.
U. 11.1 Métabolisme m u s c u l a i r e 9h h. 11.2 Métabolisme h é p a t i q u e 95 h.12 Influence de l a cyotamine sur l e métabolisme l i p i d i q u e e t la_cûtogcnDoc 97
J .13 Influence de l a cystamine s u r l ' a c t i v i t é de l a phosphorylase 98
h. 13.1 Mise au p o i n t des c o n d i t i o n s d ' e x p é r i e n c e 93 U.13.2 I n f l u e n c e de l ' i n j e c t i o n de cystamine sur l ' a c t i v i t é de l a
phos-p h o r y l a s e . , . 99 k . 1 3 . 3 I n f l u e n c e de l a cyotanine sur l ' a c t i v i t é de l a phosphorylase de
t i s s u 3 incubés 100 U . 13.U I n f l u e n c e de l a c y s t a n i n e sur l ' a c t i v i t é cie l a phosphorylase
phosphatase 100
DISCU8SI0H ET CONCLUSIONS
U.lU I n f l u e n c e de l a cystamine s u r l ' é t a t d'oxydo-réduction t i s B u l a i r e , . , . . 102
^ . 1 5 I n f l u e n c e de l a cystamine s u r l e métabolisme du glycogens ,.'.. 102 l».l6 I n f l u e n c e de l a cystamine s u r l e métabolisme des g l u c i d e s dans l e mincie I0t»
h. 17 I n f l u e n c e de l a cystamine s u r l a gluconéogenèse 105 l*.l8 I n f l u e n c e de l a cyrtamine s u r l e métabolisme l i p i d i q u e e t l a c é t o g a n J s e 109
7 1
-! INTRODUCTION
L ' i n j e c t i o n de cystomine provoque, chez le r a t , une hyperglycémie ot une h y p e r l a c t a c i d é m i e . Ces r é s u l t a t s suggèrent une s t i m u l a t i o n â e l a glycogéno-l y s e h é p a t i q u e e t m u s c u glycogéno-l a i r e e t nous ont amené:; à é t u d i e r glycogéno-l ' i n f glycogéno-l u e n c e de glycogéno-l a cyotamine eur l e métabolisme deB g l u c i d e s . C e t t e étude se base DUT l e s données a c t u e l l e s concernant leB é t a p e s l i m i t a n t e s du métabolisme des g l u c i d e s e t I O B f a c -t e u r s c o n -t r ô l a n -t l ' a c -t i v i -t é des enzymes qui c a -t a l y s e n -t ces é -t a p e s l i m i -t a n -t e s .
Le métabolisme du glycogèhne, d'une part,, l a g l y c o l y s e e t l a g l u c o n l o g e nè*se, d ' a u t r e p a r t , sont c o n t r ô l é s par un c e r t a i n nombre d'enzymes dont l a r é g u -l a t i o n peut se f a i r e , s o i t par synthèse i n d u i t e d'enzymes, s o i t p a r t c o d i f i c a t i o n d ' a c t i v i t é enzymatique permettant une r é g u l a t i o n plus r a p i d e . La modulation ^e l ' a c t i v i t é enzymatique peut se f a i r e :
a) par s a t u r a t i o n d'enzymes p r é e x i s t a n t s : l o r s q u e l a v i t e s s e de l a r é a c t i o n enzymatique e s t , dans l e s c o n d i t i o n s norai&les, I n f é r i e u r e à l a v i t e s s e maximale,
one augmentation de l a c o n c e n t r a t i o n en s u b s t r a t , en s a t u r a n t l e s enzymes déjà p r é s e n t a , peut augmenter l a v i t e s s e de l a r é a c t i o n ;
b) par s t a b i l i s a t i o n d'enzymes p r é e x i s t a n t s , en p r o t é g e a n t l e s enzymes âp l a d é g r a d a t i o n ;
c) par a c t i v a t i o n enzymatique : c e r t a i n s enzymes p a r t i e l l e m e n t ou t o t a l e m e n t i n a c t i f s dans l e s c o n d i t i o n s "basales peuvent ê t r e a c t i v é s p a r des moléculeB r é -g u l a t r i c e s , par des hormones ou p a r des chan-geeenta de c o n c e n t r a t i o n s do c e r t a i n s m e t a b o l i t e s ;
d) p a r i n h i b i t i o n enzymatique : l o r s de l ' e x i s t e n c e de deux v o i e s r a S t a b o l i -ques o p p o s é e s , c e r t a i n s m e t a b o l i t e s peuvent i n h i b e r un enzyme d'une de OGB v o i e s f a v o r i s a n t a i n s i l a voie opposée ;
e) p a r l a f o u r n i t u r e de c o f a c t e u r s ou coenzymes n é c e s s a i r e s à l ' a c t i v i t é de c e r t a i n s enzymes.
-12-U.\ CONTROLE DU HETABOLTSMH DU QLJCOGENE
U.1.1 Ensymea régulateurs
LOB enzymes régulateurs de la synthèse et de la dégradation du gêne sont respectivement la synthetase du glycogëne et la phosphorylase du glyco-gêne catalysant le3 réactions U.1 et U.7L.
UDPG + (gluccse) glEth6tase UDP + (glucoae) A l (I».1)
(Glucose) + P. Pb o sPh o r£ L g g ^ (Glucoae) . + glucoae-1-phosphate (k. 2)
n i n~ i
La phosphorylase se t r o u v e , dans l e muscle, ooua deux formes i n t e r c o n
-• ^ r t i D l c " , une forme b , i n a c t i v e seuf en présence de h a u t e s c o n c e n t r a t i o n s (non p h y s i o l o g i q u e s ) d'AMP e t une forme a , a c t i v e même en l ' a b s e n c e d'AMP. La p h o s -phorylaBe b e s t un dimêre et l a phosphorylase a , un t é t r a m è r e mais en p r é s e n c e de g l y c o g e n s , ce t é t r a m è r e a se d i s s o c i e en dimères a â a c t i v i t é c a t a l y t i q u e p l u s é l e v é e ,
La conversion de l a phosphorylase b en phosphorylase a se f a i t par p h o s -p h o r y l a t i o n et d i m é r i s a t i o n ; l a -phos-phorylase k i n a s e , en -présence d'ATP e t d ' i o n s Mg , c a t a l y s e l1a c t i v a t i o n de l a p h o s p h o r y l a s e . L ' i n a c t i v a t i o n , p a r c o n t r e , e s t
c a t a l y s é e p a r une phosphatase s p é c i f i q u e , l e phosphorylase phosphatase (Equ. U . 3 ) .
phosphorylase îtinase
I M g+ +, ATP 1
Phosphorylase b Phosphorylase a
t 1
phosphorylase phosphatase
La phosphorylase h é p a t i q u e e x i s t e également sous deux formes, a c t i v e e t i n a c t i v a , mais l a forme i n a c t i v e d i f f è r e de c e l l e du muscle en ce q u ' e l l e n ' e s t paB a c t i v é e par l'AMP. La conversion de l a forme & eu a se f a i t p a r p h o s p h o r y l a -t i o n mais sans d i m é r i s a -t i o n .
Chez, l e a animaux au r e p o s , l a phosphorylase se t r o u v e p r e s q u e t o t a l e m e n t aoua l a forme b.
( U . 3 )
-.->, .-'.f.MW, ,„.... ;rï;r\'W^%®ffi$Stg
Ete façon aiailaire, la synthetase du glycogène existe sous deux formes b (inactive) et a (active) mai 3 la forms phosphorylc"e est la forae inactive. La conversion de la synthetase a en & est catalysée par une kinase, 3'activation de la synthetase b est catalysée par la synthetase phosphatase (Equ. U . b ) .
synthetase phosphatase
I I .
Synthetase b Synthetase a {k.k)
| Mg , ATP I synthetase Kinase
LeB pourcentages de phosphorylase a et de synthetase a Bont contrôlés par les effets antagonistes deB kinases et des phosphatases. La stimulation de
LeB pourcentages de phosphorylase a et de synthetase a Bont contrôlés par les effets antagonistes deB kinases et des phosphatases. La stimulation de