Rituximab, Mabthera®

Le recueil de données sur l’utilisation du rituximab (Mabthera®), dans ses indications de cancérologie, est présenté dans les Tableaux IX et X.

Au total, 31 patients ont fait l’objet d’une prescription hors AMM et hors PTT de rituximab durant la période de référence de l’étude. Cela représente 31 % (31/101) des prescriptions de cette biothérapie.

Tableau IX : Détail des situations hors AMM et hors PTT recueillies en Haute-Normandie pour le rituximab (Mabthera®) (Hors Lymphomes Non Hodgkiniens)

Localisation Situation clinique

Protocole ou molécules associées Type de traitement Ligne de traitement Nombre de patients Références bibliographiques Nombre d'établissements prescripteurs

Hodgkin Maladie de Hodgkin CD20 + RABV induction 1ère 1 Oui 1

Waldenström Maladie de Waldenström en 1ère

ligne en association RCD induction 1ère 2 Oui 2

Leucémie à

tricholeucocytes Leucémie à tricholeucocytes Bendamustine autre >2ème 1 Oui 1

Hématologie autre

Prévention d'un syndrome lymphoprolifératif lié à une infection EBV post-tranplantation

d'organe solide ou de cellules souches hématopiétiques, chez

l'adulte et l'enfant

autre 1ère 3 Oui 2

Hématologie autre

Syndrome lymphoproliferatif de

bas grade chloraminophene autre 1ère 1 Oui 1

92 Tableau X : Détail des situations hors AMM et hors PTT recueillies en Haute-Normandie pour le rituximab (Mabthera®) : Lymphomes Non Hodgkiniens (LNH)

Localisation Situation clinique

Protocole ou molécules associées Type de traitement Ligne de traitement Nombre de patients Références bibliographiques Nombre d'établissements prescripteurs LNH Lymphome du manteau en 1ère

ligne DHA +platine autre 1ère 2 Oui 1

LNH Lymphome du manteau en 1ère

ligne - entretien 1ère 1 - 1

LNH Lymphome de la zone marginale

en association CHOP autre 1ère 1 Oui 1

LNH Lymphome de la zone marginale

en association Bendamustine autre 2ème 1 Oui 1

LNH

LBDGC en association à la bendamustine en 2ème ligne

après R-Gemox

Bendamustine autre 2ème 1 _- 1

LNH LBDGC cérébral COPADEM autre 1ère 1 Oui 1

LNH Rechute méningée précoce d'un

lymphome B agressif réfractaire DIAM autre >2ème 1 Oui 1

LNH

Lymphome folliculaire sous forme leucémisée avec atteinte neuro-

méningée

DIAM autre 2ème 1 Oui 1

LNH LBDGC, traitement de 3ème ligne ICE autre >2ème 5 Oui 1

LNH LBDGC, traitement de 3ème ligne Bendamustine autre >2ème 1 Oui 1

LNH LBDGC, traitement de 4ème ligne Bendamustine autre >2ème 3 Oui 1

LNH Lymphome folliculaire Bendamustine autre 2ème 4 Oui 1

LNH

lymphome folliculaire qui s'est transformé en un lymphome B

diffus agressif

R-GEMOX autre >2ème 1 Oui 1

(couleur du texte) : situations cliniques listées dans les RBU comme situations avec « Insuffisance de données ». LNH : Lymphome Non Hodgkinien ;LBDGC : Lymphome B diffus à grandes cellules

Trois quarts de ces prescriptions hors référentiels de rituximab (74,2 %) ont été réalisées dans le cadre d’un traitement de Lymphome non Hodgkinien (LNH) (Tableau X). Les autres prescriptions concernent également des indications d’hématologie, mais hors LNH (Tableau IX).

93 Certaines des références citées par les prescripteurs correspondent à des références bibliographiques citées dans le RBU « Cancers Hématologiques » (56). D’autres nombreuses références (hors RBU) ont été citées par les prescripteurs pour justifier ces prescriptions hors référentiels (Tableaux XI et XII).

Dans la prise en charge des LNH (125), le rituximab a une place de premier rang dans le traitement des lymphomes folliculaires. Dans les lymphomes B diffus à grandes cellules (LBDGC), autre type de LNH, le rituximab n’est indiqué que dans une situation bien précise :

en association à une chimiothérapie CHOP13.

Les LNH forment une famille hétérogène d’hémopathies malignes dont les caractéristiques cliniques et moléculaires sont extrêmement variables. Les 23 prescriptions hors AMM et hors PTT ont été réalisées dans le cadre de 13 situations cliniques différentes. (Tableau X et Figure 1). Parmi ces 13 situations cliniques, seules 4 étaient des situations déjà listées dans le RBU comme des situations avec insuffisance de données. Les neuf autres situations cliniques correspondaient à des prescriptions hors RBU. Toutes ces prescriptions ont été justifiées par des données actualisées de la science.

Parmi les prescriptions hors AMM dans le cadre du traitement d’un LNH, les prescriptions dans le cadre de lymphomes B diffus à grandes cellules (LBGDC) sont les plus fréquentes (Figure 11). En effet, la majorité des prescriptions (56,5 %) de rituximab dans les LNH a été effectuée dans ce type d’affection. Ces prescriptions ont été réalisées dans 3 situations cliniques différentes, et justifiées par des références bibliographiques :

§ LBDGC cérébral et rechute méningée d’une LBGDC réfractaire : 2 patients (126) ;

§ LBDGC en 2ème ligne en association à un protocole autre que CHOP13 : 1 patient

(127,128) ; et

§ LBDGC, en 3ème ligne ou plus, en association à un protocole autre que CHOP13 : 10

patients (127–132).

13

94 La rechute d’un LBDGC est fréquente (> 30 % des cas) (131) et le recours à plusieurs lignes de chimiothérapies successives est dans ce cas inévitable. Cet exemple révèle une autre limite

des AMM des anticancéreux : le champ des AMM s’arrête très souvent à la 2ème ligne de

traitement. Par conséquent, dans ces cas, toute utilisation au-delà de cette ligne est considérée hors AMM.

Les recommandations du NCCN et de l’ESMO sur la prise en charge des LBDGC s’arrêtent

également à la 2ème ligne de traitement. Au-delà de la 2ème ligne, le prescripteur doit ainsi

justifier sa prescription au regard des données actualisées de la science et d’éléments cliniques spécifiques.

Figure 11 : Répartition, par pathologie, des situations cliniques hors AMM et hors PTT (n=31) recueillies pour le rituximab

L’association rituximab (Mabthera®) et bendamustine (Levact®) utilisée pour 5 patients dans

le traitement des LBDGC en rechute (à partir de la 2ème ligne) est une association proposée

95

européennes de l’ESMO (133). En revanche, les associations R-ICE14 (5 patients) ou R-

GEMOX15 (1 patient) dans les LBDGC en rechute sont des protocoles préconisés par les deux

référentiels (ESMO et NCCN).

Cinq prescriptions ont été rapportées dans le cadre de lymphomes du manteau (3 patients) et de la zone marginale (2 patients) (Figure 12). Ces prescriptions correspondent à des situations avec « insuffisance de données » dans le RBU.

Toutes les autres prescriptions concernant la prise en charge un LNH (78,3%, 18/23) ont été réalisées hors RBU et ont été justifiées par des références bibliographiques non citées dans ce référentiel.

Les lymphomes folliculaires ont fait l’objet de 5 prescriptions (Figure 12) :

§ Association rituximab (Mabthera®) + bendamustine (Levact®) en 2ème ligne de

traitement du lymphome folliculaire (4 prescriptions) ; et

§ Protocole R-DIAM16 dans le cadre d’un lymphome folliculaire sous forme leucémisée

avec atteinte neuro-méningée (1 patient).

La prescription de l’association rituximab + bendamustine dans les lymphomes folliculaires en rechute s’appuie sur un essai de phase II (135) ainsi que sur les recommandations européennes de l’ESMO (136) et nord-américaines du NCCN (134).

14

R-ICE : Rituximab - Ifosfamide, Carboplatine, Etoposide

15

R-GEMOX : Rituximab – Gemcitabine, Oxaliplatine

96 Figure 12 : Répartition des prescriptions de rituximab hors AMM et hors PTT par type de LNH (n=23)

Concernant les autres pathologies (hors LNH) concernées par des prescriptions hors référentiels de rituximab (Tableau IX), 5 situations cliniques différentes concernant 8 prescriptions ont été rapportées. Parmi ces situations cliniques, 2 étaient déjà listées dans le RBU comme situation avec « insuffisance de données » :

§ Maladie de Waldenström, en 1ère ligne, en association (1 patient) ; et

§ Prévention d'un syndrome lymphoprolifératif lié à une infection EBV17 post-

transplantation d'organe solide ou de cellules souches hématopoïétiques (3 patients).

Les recommandations de l’ESMO (137) et du NCCN (138) sur la prise en charge de la maladie de Waldenström en première ligne sont en accord avec l’utilisation rapportée (protocole

RCD18) présentée précédemment (139).

Les trois autres situations cliniques rapportées ont été des pratiques isolées sur un patient et un établissement donné. Elles ont été justifiées par des données actualisées de la science.

17

EBV : Epstein Barr Virus

18

97 Au total, le taux de prescriptions hors référentiels de rituximab dans des indications de cancérologie est de 31% (31/101) durant la période de recueil. La moitié de ces prescriptions concernent la prise en charge de LBDGC en rechute. Ces prescriptions sont justifiées au regard de la littérature et des recommandations internationales en vigueur.