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III. Pharmacologie des antivitamines K
3. Effets indésirables
3.2. Risques non hémorragiques
D’autres effets indésirables ont été mis en évidence avec les AOD en dehors du risque hémorragique. - Nausées, diarrhées et douleurs abdominales.
Chez les patients traités par dabigatran, sont également rapportés des cas d’ulcères de l’œsophage, probablement liés à une mauvaise administration (ouverture des gélules, prise avec une trop faible quantité d’eau).
- Le Dabigatran, le Rivaroxaban et l’Apixaban peuvent causer aussi des anomalies de la fonction hépatique avec des fréquences différentes (respectivement fréquentes, rares et peu fréquentes). Des augmentations des taux d’alanine amino-transférase (ALAT) et d’aspartate amino-amino-transférase (ASAT) ont été observées avec le rivaroxaban, mais assez rarement avec le dabigatran et l’apixaban.
En conséquence, les AOD bénéficient d’un suivi renforcé de pharmacovigilance à propos des atteintes hépatiques.
- Les cas de thrombopénie sont peu fréquents avec les trois AOD.
- Un taux annuel d’infarctus du myocarde augmenté a été rapporté par une méta-analyse chez les patients sous dabigatran par rapport à ceux sous warfarine.
- Un prurit et des éruptions cutanées peuvent survenir avec le rivaroxaban tandis qu’ont été signalés de rares cas d’angioedèmes et de réactions anaphylactiques pour le dabigatran.
- Des cas d’insuffisance rénale ont été observés avec le rivaroxaban et le dabigatran. Bien que la néphrotoxicité n’ait pu à ce jour être établie, le risque rénal est actuellement étroitement surveillé.
- Ont été également rapporté des cas de nécroses cutanées localisées, survenant dans un contexte pathologique de déficit congénital en vitamine C. [10,19]
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4. Antagonisation
Les anticoagulants oraux directs (AOD) ont montré leur efficacité pour la prévention des accidents vasculaires cérébraux, dans la fibrillation atriale et pour la prévention et le traitement des événements thromboemboliques veineux. Ils exposent cependant à des complications hémorragiques dont la prise en charge est en pleine évolution. Celle-ci s’est longtemps limitée au traitement symptomatique de l’hémorragie, associé en cas d’hémorragie grave à l’administration de concentrés de complexe prothrombinique, activé ou non, bien que leur efficacité soit mal établie. L’arsenal thérapeutique s’élargit avec l’arrivée des antidotes
- Idarucizumab : est l’antidote spécifique du dabigatran. Il s’agit d’un fragment d’anticorps monoclonal humanisé et purifié qui présente des similarités structurelles avec la thrombine. Il se lie sélectivement et exclusivement au dabigatran pour neutraliser son effet avec une affinité environ 350 fois supérieure à celle de la thrombine pour le dabigatran.
Il est bien toléré et n’entraîne pas de réaction immunogène. Il n’a pas de contre-indications et aucune interaction médicamenteuse n'est rapportée
L’idarucizumab est indiqué chez les patients adultes traités par dabigatran et pour lesquels une réversion rapide de l'effet anticoagulant est requise pour une procédure invasive urgente ou en cas d'hémorragie majeure. La posologie est de 5 g, sans ajustement lié à l’âge, la fonction rénale ou hépatique.
L'administration d'une deuxième dose de 5 g d'Idarucizumab peut être envisagée dans les cas suivants :
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-
réapparition d'un saignement cliniquement significatif en même temps qu'un allongement des temps de coagulation,-
nécessité d'une deuxième intervention chirurgicale ou de procédure urgente alors que les temps de coagulation restent significativement allongés.L'idarucizumab est disponible au Maroc.
- Andexanet alpha : est l'antidote des anti-Xa. C'est un facteur recombinant humain modifié, qui présente une grande affinité pour les inhibiteurs directs et indirects du facteur Xa. Il détourne l'anticoagulant anti-Xa et libère le facteur Xa du patient qui retrouve sa capacité hémostatique endogène. Les essais de phase 3, ont été récemment publiés et confirment l’efficacité biologique et clinique de l’andexanet alpha à reverser l’apixaban et le rivaroxaban.
L’andexanet alpha est indiqué chez les patients adultes traités par rivaroxaban ou apixaban ou HBPM pour lesquels une réversion rapide de l'effet anticoagulant est requise (procédure invasive urgente ou hémorragie majeure). La posologie est ajustée en fonction du délai d'utilisation (moins de 7 heures ou plus de 7 heures après l'hémorragie) (tableau 7).
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Produit Mode d'administration
Idarucizumab
-
2.5 g x 2-
soit en 2 perfusions IV de 5 à 10 mn chacune-
soit en bolus IV lenteAndexanet alpha > 8 heures après la dernière dose
d'AOD rivaroxaban10 mg/j ou
apixaban 2.5 mg x2/j
- Bolus : 400 mg en IVL de 15 mn puis perfusion de 480 mg en 2h
< 8 heures après la dernière dose d'AOD rivaroxaban 15 ou 20 mg/j ou apixaban 5 mg x2/j
- Bolus : 800 mg en perfusion IV de 30 mn suivi d'une perfusion de 960 mg en 2h
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Principales caractéristiques des anticoagulants oraux [21]
AVK AOD
Deux classes :
- dérivés coumariniques : acénocoumarol, warfarine ;
- dérivé de l’indanedione : fluindione.
Deux classes :
- inhibiteurs directs du facteur Xa : rivaroxaban, apixaban, edoxaban (non commercialisé) ;
- inhibiteur direct de la thrombine (anti-IIa) : dabigatran.
Efficacité démontrée et usage ancien. Efficacité démontrée et usage plus récent que les AVK.
Nombreuses interactions médicamenteuses et alimentaires.
Interactions médicamenteuses moins nombreuses qu’avec les AVK.
Mesure du degré d’anticoagulation par le dosage de l’INR (International normalized ratio)
Aucun moyen de mesurer le degré
d’anticoagulation. Les tests d’hémostase courants ne reflètent pas le niveau
d’anti-coagulation.
Suivi du degré d’anticoagulation par le dosage de l’INR :
- avantage: possibilité d’un
suivi; inconvénient : nécessité d’un suivi pratique courante.
Absence de suivi du degré d’anticoagulation :
- avantage: suivi non nécessaire en pratique courante ; inconvénient : impossibilité d’un suivi, malgré un questionnement sur la possible
variabilité du degré d’anticoagulation en raison des variations de leurs concentrations plasmatiques.
Ajustement de la dose basée sur l’INR cible Dose fixe
Modalités de prescription communes aux AVK (INR cible)
Modalités de prescription différentes selon l’AOD (profils
harmacodynamiques et
pharmacocinétiques différents :½ vie, élimination rénale, biodisponibilité, etc.).
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Agents d’antagonisation de l’effet
anticoagulant : vitamine K et concentrés de complexes prothrombiniques (CCP).
Agent de neutralisation de l’effet anticoagulant :
- idarucizumab spécifique au dabigatran;
- aucun pour les inhibiteurs directs du facteur Xa. - Demi-vie : - acénocoumarol : 8 h ; - fluindione ; 31 h; - warfarine : 35 à 45 h. Demi-vie : - apixaban : 8 à 15 h ; - dabigatran ; 12 à 14 h ; - edoxaban : 8 à 10 h ; - rivaroxaban : 9 à 13 h.
On ne dispose pas du délai à partir duquel les patients sont anticoagulés.
Les interactions médicamenteuses et alimentaires induisent une variabilité du niveau d’anticoagulation.
Les AVK et les AOD exposent à un risque d’hémorragie potentiellement grave, corolaire de l’anticoagulation.
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