Modèle de coagulation basé sur les cellules

En 1991, Broze et Gailani prouvent que le complexe FT-VIIa initie, in vivo, la coagulation et que le facteur FXII n’est pas essentiel dans le processus physiologique (Gailani and Broze 1991). Un nouveau modèle est alors proposé par Mann et al. en 1992 (Mann, Krishnaswamy, and Lawson 1992). Dans ce modèle nous apercevons les notions de boucles de rétrocontrôle positif qui amplifient le processus et négatif qui par la suite limitent le processus de coagulation dans le temps grâce à des inhibiteurs. Ce modèle basé sur les cellules est décrit en 3 phases dépendantes du calcium et de l’expression de phospholipides à la surface des cellules activées : initiation, amplification et propagation (Roberts, Hoffman, and Monroe 2006).

La phase d’initiation,caractérisée par l’activation d’une petite quantité de facteurs coagulants, fait classiquement référence à la voie extrinsèque. Quand l’intégrité de la paroi vasculaire est mise en danger, le FT exposé se lie au FVII, physiologiquement présent dans la circulation sanguine à l’état de trace, et forme le complexe clé d’initiation : FT-VIIa. Deux voies d’activation sont alors possibles : l’activation du FX et l’activation du FIX ont des rôles très importants dans la formation du caillot de fibrine (Hoffman et al. 1995; Monroe, Roberts, and Hoffman 1994). Le FX directement activé permet avec le cofacteur Va, la formation du complexe prothrombinase FXa-Va qui clive la pro-thrombine (FII) en thrombine (FIIa). Rapidement inhibée par le TFPI (tissue factor pathway inhibitor) produit par les cellules endothéliales, le complexe FXa-Va fournit, dans un premier temps, une quantité avantageuse de thrombine permet de former le caillot de fibrine stable. La génération de cette faible quantité de thrombine, catalysant sa propre formation en activant les cofacteurs V et VIII, est alors suffisante pour ébaucher et

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amplifier le processus (Roberts et al. 1998; Baugh, Broze, and Krishnaswamy 1998). L’arrêt du saignement dépendra essentiellement de la phase de propagation et de la génération d’une quantité suffisante de thrombine. Le FIX est activé par le complexe FT-VIIa ou, de manière alternative, par le FXIa (activé physiologiquement par la thrombine). Le FIXa induit la formation du complexe tenase FIXa-VIIIa, à la surface des plaquettes activées. Le complexe tenase génère une grande quantité de FXa, apte à surpasser l’inhibition du TFPI et de former le complexe prothrombinase FXa-Va menant à la production d’une grande quantité de thrombine. La thrombine transforme le fibrinogène en monomères de fibrine qui, après polymérisation spontanée, constitueront un réseau de fibrine stabilisé par le facteur XIII activé (FXIIIa). Ce réseau stable de fibrine, qui englobent des globules rouges, forme le caillot définitif ou thrombus rouge (Versteeg et al. 2013). Le rôle des facteurs contacts (FXI et FXII de la voie intrinsèque) dans l’hémostase physiologique parait mineur in vivo. Cependant, ces facteurs participent aux processus de la fibrinolyse et de l’inflammation, deux phénomènes étroitement liés au système de coagulation. Les systèmes de régulation négative de la coagulation ont une grande importance physiologique pour stabiliser la fluidité du sang. Outre le TFPI, déjà cité avant, deux autres systèmes inhibiteurs existent :

* Le système de l’antithrombine (AT - anciennement antithrombine III - ATIII) est le principal inhibiteur physiologique de la coagulation. Avec son récepteur endothélial, l’héparane sulfate, son activité inhibitrice est remarquablement accrue. Cet inhibiteur, non actif à la surface plaquettaire (lieu de formation du caillot), prévient la diffusion du processus de coagulation à distance du caillot sanguin par neutralisation de la thrombine et du FXa circulants à distance de la brèche vasculaire (Butenas and Mann 2002).

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* L’activation de la Protéine C suite à la liaison de la thrombine à la thrombomoduline exprimée par les cellules endothéliales. En présence de son cofacteur, la Protéine S, la Protéine C activée va limiter la formation de thrombine en neutralisant les cofacteurs Va et VIIIa (Versteeg et al. 2013). [4]

3. Fibrinolyse

C’est la Troisième et dernière phase de l’hémostase. L’objectif de la fibrinolyse désormais est de détruire ou empêcher la formation de caillot de fibrine Comme pour la coagulation, la fibrinolyse est physiologiquement régulée par des systèmes équilibrés d’activation et d’inhibition de la plasmine. La plasmine, peptidase dérivée du plasminogène, induit la fragmentation de la fibrine nécessaire à la dissolution du caillot sanguin et à une reprise normale de la circulation sanguine. Le plasminogène a une grande affinité pour la fibrine sur laquelle il se lie via des récepteurs spécifiques pour s’activer. Parmi les principaux activateurs du plasminogène se trouve l’activateur tissulaire du plasminogène (t-PA) d’origine endothéliale et l’activateur urinaire du plasminogène (u-PA) sécrété par le foie sous forme de pro-urokinase qui s’activent au contact du caillot de fibrine. La plasmine générée va cependant dégrader la fibrine générant des fragments qui sont les produits de dégradation de la fibrine (McMichael 2012; Law, Abu-Ssaydeh, and Whisstock 2013).

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Figure 4 : La fibrinolyse

L’inhibition de la fibrinolyse est également menée par deux systèmes qui visent soit directement la plasmine qui circule dans le sang, non liée à la fibrine, via l’α2-antiplasmine, soit l’activité du plasminogène principalement régulée par l’inhibiteur de l’activateur du plasminogène de type 1 (PAI-1). Cet inhibiteur, sécrété par les cellules endothéliales ou par les granules α des plaquettes activées, inhibe les activateurs de la plasmine (t-PA et uPA) par formation de complexes (Gils and Declerck 2004; Reed et al. 2017). L’hémostase possède un role capital et représente une phase essentielle dans la réparation tissulaire tant par sa capacité à arrêter la propagation du sang en dehors de la circulation sanguine que par sa capacité à former un caillot de fibrine de qualité. Le caillot de fibrine a pour rôles de :

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 garantir une protection contre l’invasion de micro-organismes.

 offrir un réservoir important de facteurs de croissance et de molécules matricielles essentiel pour initier la réponse inflammatoire.

 servir de base pour l’invasion cellulaire, étape critique de la phase de prolifération [5]

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II. Histoire des anticoagulants et anti-thrombotiques

1. Les anti-vitamines K

C’est en 1920 aux Etats-Unis que les anticoagulants oraux anti-vitamines K ont été découverts grâce aux nombreuses hémorragies qui ont été observées parmi un troupeau de bétails ayant consommé du trèfle doux avarié (melilotus alba) et, ce n’est qu’en 1939 que Karl Paul LINK et son équipe de l’Université du Wisconsin élucident le mystère. En effet, l’agent responsable est la 3,3'-diméthylène-(4-hydroxy)-coumarine ou dicoumarol. Ils mettront ensuite en évidence l’inhibition de l’action du dicoumarol par la vitamine K.

Après la découverte de K.P. LINK, la Warfarine sera pour la première fois synthétisée en 1948, mais utilisé comme raticide au début. Le nom de cette dernière provient de la Wisconsin Alumni Research Foundation qui a financé les recherches de K.P. LINK et qui détient le brevet, suivi de la terminaison –arine pour son lien avec la coumarine. En 1954, la Warfarine est enregistrée auprès de la FDA pour une utilisation clinique chez l’Homme. Elle est administrée avec succès, pour son efficacité supérieure au dicoumarol, au président américain Dwight EISENHOWER en 1955 à la suite de sa crise cardiaque.

La Warfarine reste alors à ce jour la molécule la plus documentée des AVK La vitamine K, quant à elle, fut découverte dans les années 1928 à 1930 par un biochimiste danois : Henrik DAM alors qu’il étudiait le rôle du cholestérol dans l’alimentation par l’observation des effets d’un régime pauvre en lipides sur des poulets, il s’aperçut que ce régime provoquait la mort des poulets par hémorragie (même après une supplémentation en cholestérol de l’alimentation des poulets). Il en déduisit qu’une autre substance, retirée de leur alimentation était responsable d’une action coagulante.

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C’est alors que la vitamine K fut découverte avec la lettre « K » pour « Koagulation » en allemand. En 1936 H. DAM parvint à isoler la vitamine K à partir de la luzerne et c’est Edward DOISY qui la synthétisera en 1939. Ces deux scientifiques obtiendront le Prix Nobel de Physiologie et de Médecine en 1943 pour leurs découvertes sur la vitamine K. [6]