Le RGTA – pour ReGeneraTing Agents – est apparu depuis comme nouvelle approche pour l’AO chez les chevaux.
Il s’agit de biopolymères de synthèse à base de glucose intervenant dans la reconstruction et la protection de la matrice extracellulaire (Barritault, Caruelle 2006; Guenec 2003). Les facteurs de croissance, cytokines, interleukines…sont stockés dans la matrice extracellulaire via des interactions spécifiques avec des polysaccharides sulfatés représentés par les héparanes sulfates. C’est par ce stockage que ces molécules sont protégées contre la protéolyse.
Or, à la suite d’une agression ou d’une lésion tissulaire, les héparanes sulfates sont dégradées, et libèrent ainsi ces facteurs, facteurs susceptibles d’être dégradés par les protéases (Barritault, Caruelle 2006).
Le but de l’utilisation du RGTA est qu’il se substitue aux glycosaminoglycanes et principalement aux héparanes sulfates endogènes afin de protéger les facteurs de croissance. L’utilisation du RGTA est très variée : de la cicatrisation cutanée, à la cicatrisation osseuse, en passant par l’étude sur la récupération fonctionnelle des muscles squelettiques ou encore son rôle dans les affections cardio-vasculaires, le RGTA a fait l’œuvre de plusieurs essais (Guenec 2003).
Bien que des résultats très prometteurs soient décrits chez l’homme au niveau de la cicatrisation cutanée et cornéenne (Aifa et al. 2012; Colombier et al. 1999; Khammari Chebbi et al. 2008; Meddahi et al. 2002), peu d’études sont actuellement présentes en ce qui concerne l’utilisation du RGTA pour le traitement contre l’OA.
3
epartie : UNE NOUVELLE APPROCHE POUR LE TRAITEMENT DE
L’ARTHROSE RÉFRACTAIRE CHEZ LE CHEVAL : LE PLASMA
ENRICHI EN PLAQUETTES
Les plaquettes sont connues pour leur participation dans le rôle de l'hémostasie où elles contribuent activement dans la formation du clou plaquettaire lors d’une brèche vasculaire : les plaquettes, une fois activées vont se lier au collagène et au facteur de Willebrand. Dans un second temps, la coagulation plasmatique va avoir lieu, conduisant à la production de thrombine et à la formation de fibrine (Anitua et al. 2004).
Les plaquettes libèrent également des substances qui favorisent la réparation tissulaire et qui influencent les cellules sanguines dans l'angiogenèse et les processus inflammatoires, notamment au niveau osseux, cutané, musculaire et tendineux. Plus de 1 500 protéines sont stockées au sein des plaquettes, par exemple les facteurs de croissance PDGF, les TGF-β1 et TGF-β2, FBF, EGF et VEGF, ainsi que des cytokines, telles que le PF4 et CD40L13. Une fois ces facteurs de croissance et cytokines libérés, des chémiokines et de métabolites actifs nouvellement synthétisés vont être également libérés en réponse (Anitua et al. 2004; Boyan et al. 2007; Fortier et al. 2011; Issa et al. 2007; Smets et al. 2012). Grâce à la modulation de la réponse inflammatoire, la promotion de l'angiogenèse locale, l'attraction des fibroblastes et des cellules souches présentes au site de la lésion, mais aussi grâce à l’induction de la production de facteurs de croissance par les cellules adjacentes non blessées, les plaquettes et leurs produits jouent un rôle dans la réparation de tissu normal, mais aussi dans la régénération (Fortier et al. 2011).
Le tableau 14 ci-dessous est un résumé provenant de la synthèse bibliographique de Fortier et
al. répertoriant les effets des facteurs de croissance sur les chondrocytes, le cartilage, le
synovium et les cellules souches mésenchymateuses in vitro et in vivo. Il est en effet important de se souvenir de ces actions spécifiques pour la compréhension de l’intérêt de l’utilisation des plaquettes comme nouveau traitement de l’arthrose.
13
Tableau 14 - Résumé des effets des facteurs de croissance sur les chondrocytes, le cartilage, le synovium et les cellules
souches mésenchymateuses in vitro et in vivo d'après Fortier et al, 2011
TGF-β1 : Transforming growth factor 1β, BMP : Bone morphogenetic protein, IGF-1 : Insulin growth factor 1,
croissance
TGF-β1 Stimule la synthèse de la MEC
Diminue l’activité
catabolique des IL-1 et des MMPs
Cause une prolifération synoviale et une fibrose Induit un chimiotactisme des
leucocytes inflammatoires vers le synovium
Induit la formation d’ostéophyte
Augmente la prolifération et la production de MEC
Inhibition de l’expression génétique du collagène de type 1 BMP-2 Stimule la synthèse de la MEC Reprise partielle du phénotype dédifférencié dans l’OA Augmentation du turn-over de la MEC (augmentation de la dégradation des aggrécanes)
Rôle présumé dans la
maturation des ostéophytes Des injections multiples
entrainent une fibrose synoviale
Stimule l’épaississement synovial dans l’AO expérimentale
Augmente la prolifération et la production de MEC
Inhibition de l’expression génétique du collagène de type 1 BMP-7 Stimule la synthèse de la MEC Diminue la dégradation du cartilage en diminuant l’activité et l’expression de nombreuses cytokines cataboliques (IL-1, IL-6, IL-8, MMP-1 et MMP-13)
Diminue l’expression des MMPs et des agrécanases Ne serait pas à l’origine de
formation d’ostéophyte ou de fibrose synoviale
Inhibe la prolifération cellulaire Ne peut induire la chondrogenèse seul Potentialise la différenciation
chondrocytaire des cellules souches mésenchymateuses en combinaison avec le TGF-β résultant par une augmentation de la synthèse de MEC et la diminution de collagène de type 1
IGF-1 Stimule la synthèse de la MEC
Diminue le catabolisme matriciel sauf en cas d’OA ou chez les sujets âgés
Effet protecteur sur la synoviale entrainant une diminution de l’épaississement et une diminution des signes d'inflammation chronique
Stimule la prolifération cellulaire Augmente l’expression de la MEC Effet addictif en combinaison avec le
TGF-β
FGF-2 ou bFGF
Diminue l’activité des agrécanases
Antagoniste de la synthèse des PG
À l’origine d’un
rétrocontrôle positif sur la synthèse des MMPs
Induit la prolifération synoviale Inflammatoire et induit la
formation d’ostéophyte quand il utilisé seul
Augmente la synthèse de PG Augmente la prolifération cellulaire
FGF-18 Augmente la prolifération des chondrocytes et stimule la MEC in vitro dans des articulations atteintes, mais pas dans des articulations saines
Induit l’épaississement synovial Provoque l’élargissement des
chondrocytes dans une OA induite expérimentalement
PDGF Aucun effet démontré dans les articulations saines
Aucun effet démontré dans les articulations saines
Le fait que les plaquettes sécrètent des facteurs de croissance et des métabolites actifs signifie que leur utilisation peut avoir une influence positive dans des situations cliniques nécessitant une cicatrisation rapide, voire une régénération. C’est dans cette optique que de nouvelles thérapies sont développées.