REVUE DE BIBLIOGRAPHIE :

A-Epidémiologie :

Sur le plan national, Les études épidémiologiques concernant les SMD sont peu nombreuses. Donc nous rapporterons que les résultats des grandes études menées à l’échelle internationale.

1-Incidence :

Plusieurs études internationales, affirment que le taux d’incidence augmente avec l’âge, notamment :

En Allemagne, dans une étude réalisée dans la région de Düsseldorf, le taux d’incidence était estimée à 4.9 /100.000 H/an chez les sujets âgés de 50 à 69 ans, et de 22.8 /100,000/an par an chez les sujets âgés de plus de 70 ans. [15] En Norvège, au cours d’une étude menée entre 1993 et 2006, le taux d’incidente a fortement augmenté avec l'âge. Ce taux était moins de 1/100 000H/an pour les sujets âgés de 55 ans, alors qu’il était supérieur à 20/100 000/an pour les personnes ayant plus de 85 ans. [16]

Aux Pays-Bas, l’étude menée entre 2006 et 2010 avait montré aussi que l’incidence augmente avec l’âge, dont la plus élevée correspond a celle des sujets âgés plus de 85 ans : 32,1/100 000 H/an. [17]

L’incidence des SMD varie selon les zones géographiques entre un taux brut d’incidence pour les deux sexes de 6,14/100 000/an en Basse-Normandie, 8,1 en Espagne [18] et 3,5 en Suède [19]. 3,2 aux Etats-Unis [20,21]. 9,3/100 000 au Royaume-Uni [22]

Les taux d’incidence les plus bas des SMD sont observes : au Japon avec un taux moins de 1/100 000H/an [23], en Algérie le taux est de 0,07/100 000H/an [24] et celui observé chez Indiens américains est de 1,3/100 000H/an [21].

La subjectivité des critères de diagnostique des SMD, le caractère dynamique des classifications et le manque d’harmonisation d’enregistrement des données, peuvent expliquer cette variabilité d’incidence entres les différentes études [25]. Tableau 4 : Taux d’incidence de plusieurs pays.

Pays Taux d’incidence

France 6,14/100 000 habitants/an Espagne 8,1/100 000 habitants/an Suède 3,5/100 000 habitants/an Etats-Unis 3,2/100 000 habitants/an Royaume-Uni 9,3/100 000 habitants/an Japon 1/100 000 habitants/an Algérie 0,07/100 000 habitants/an 2-Age :

La plupart des séries européennes et américaines, rapportent a un âge moyen supérieur à 70 ans. Ceci peut être expliqué par le vieillissement de la population européenne et américaine.

Tableau 5 : L’âge moyen de quelques séries européennes et américaines.

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En revanche, les études nationales et africaines ont révélé un âge moyen plus jeune.

Tableau 6 : l’âge moyen de quelques séries nationales et africaines.

Auteur Pays L’âge moyen

Baiza et al [28] Maroc 50 ans

Yahyaoui et al [29] Maroc 62 ans

Bouali et al [30] Algérie 56 ans

Samba et al [31] Sénégal 31 ans

3-Le sexe :

La plupart des études internationales, ont constatés ont constatés une prédominance masculine, notamment celles des USA [20], Maroc [28,29], Tunisie [32], Espagne [26], Japon [33], le sex-ratio variant entre 1,1 et 2.

Tableau 7 : le sexe ratio 1.

L’auteur Pays Sexe ratio

Ma Xaeimi et al [20] États-Unis 1.4 Baiza et al [28] Maroc 1,31 Yahyaoui et al [29] Maroc 1,58 Benamor et al [32] Tunisie 1,2 Navarro et al [26] Espagne 1,44 Matsuda et al [33] Japon 1 ,14

Par contre, plusieurs études rapportent une prédominance féminine franche, notamment celle de l’Algérie [30,35] et de la France [34].

Tableau 8 : le sexe ratio 2.

Auteur Pays Sex-ratio

Lorand et al [34] France 0,93

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fait suite à un traitement cytotoxique antérieur ou une exposition accidentelle à des rayonnements ionisants ou du benzène, le SMD est dit secondaire.

Les facteurs étiologiques, peuvent êtres :
Un agent thérapeutique cytotoxique :

Les SMD secondaires a un agent thérapeutique cytotoxique représente 10% a 20 % des cas, ils surviennent dans les mois suivants une chimiothérapie ou une radiothérapie anticancéreuse.[37]

Benzène et ses dérivés:

Pour le benzène, Le risque accru de SMD secondaire est bien démontré même chez les personnes faiblement exposées [38].

Les radiations ionisantes:

L’étude menée au Japon après l’explosion de la bombe atomique Hiroshima et Nagasaki, a montré un accroissement du taux des SMD, et ceci jusqu’à 60 ans après cette exposition. [39]

Tabagisme et alcool :

Plusieurs facteurs liés au mode de vie comme le tabagisme et la consommation d'alcool ont été étudiés comme causes possibles de SMD dans de nombreuses études. Le tabac représente un facteur de risque de la leucémie secondaire, ainsi que c’est l’une des principales sources d’exposition au benzène. [40]

B-Physiopathologie :

Les modèles physiopathologiques actuels menant au SMD reposent sur une pathogénèse en plusieurs étapes. Les SMD sont issues de la transformation d’une cellule souche hématopoïétique (CSH) au sein de laquelle sont survenus des phénomènes oncogéniques successifs. Les phénomènes précoces sont

responsables d’une hématopoïèse clonale inefficace, qui devient progressivement majoritaire au sein de la moelle. Ceci favorise ensuite la survenue des phénomènes secondaires entrainent une transformation leucémique. [41]

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comme cellule d’origine des SMD [42]. Cette hypothèse a été corroborée par des travaux plus récents qui ont identifie chez des patients atteints de SMD une population de « cellules souches myélodysplasiques d’immunophenotype lin-CD34+CD38-CD90+, dotées d’une capacité d’auto-renouvellement et de différenciation distinctes des CSH normales. Ces cellules constituent, par l’acquisition de nouvelles anomalies génétiques ou epigénétiques, le réservoir de la transformation en LAM [43].

Les mécanismes favorisant l’apparition d’une myélopoiese clonale peuvent êtres :

Des mécanismes liés a la cellule souche myélodysplasique : les mutations génétiques, l’haplo-insuffisance simultanée de plusieurs gènes, les modifications epigénétiques.

Des ^{Mécanismes liés a l’environnement : les altérations} immunologiques, l’altération de la réponse aux cytokines et les anomalies du microenvironnement médullaire.

Ces mécanismes entrainent une hématopoïèse inefficace et un excès d appose des progénitures et des précurseurs hématopoïétiques.

2-Les anomalies génétiques des SMD :

Les SMD ont des anomalies caryotypiques connues depuis des années. L’explosion des techniques de biologie moléculaire a permis mettre en évidence de nombreuses anomalies moléculaires de gènes intéressant plusieurs voies cellulaires et ainsi que des anomalies de la régulation épigénétique de l’expression de certains gènes.

Premièrement, l’analyse cytogénétique a une grande valeur pronostique, car elle permet de classer les SMD, de prédire l’évolution vers une LAM ainsi que

la survie globale [44,45]. Les anomales chromosomiques des SMD sont surtout des gains ou des pertes de matériel chromosomique [46], dont les plus fréquentes sont les délétions du bras long du chromosome 5 [Del (5q)]. Lorsqu’elle est isolée, la Del (5q) est associé à un bon pronostic [47]. Les autres anomalies fréquentes sont la délétion du bras long du chromosome 7(Del (5q)), la monosomie 7 et le gain du chromosome 8 (trisomie 8) et la délétion du bras court du chromosome 17 (Del (17p)). Les caryotypes complexes sont caractérisés par l’existence d’au moins 3 anomalies cytogénétiques, ils sont de mauvais pronostique et fréquemment associés aux SMD secondaires. [48]

Actuellement, Les nouvelles des techniques de biologie moléculaire ont permis de mettre en évidence plusieurs mutations pilotes identifiées dans les SMD, et qui représentent des gènes impliqués dans des voies importantes de la régulation épigénétique, y compris la modification de la chromatine et la méthylation de l'ADN, la régulation de la transcription, la réparation de l'ADN, la transduction du signal, l’épissage d'ARN, et la cohésion du complexe :

a. Les gènes de régulateurs epigénétiques :

Elles affectent des gènes codant des protéines impliquées dans la méthylation (DNMT3A) ou l’hydroxyméthylationde l’ADN (TET2, IDH1, IDH2), ou dans l’écriture, l’effacement ou la lecture des modifications covalentes d’histone

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• Les mutations de des gènes TET2, qui code une enzyme impliquée dans l’hydroxyméthylation de l’ADN, entrainent à une augmentation du niveau de méthylation globale de l’ADN, et représentent les mutations de régulation epigénétique les plus fréquentes dans les SMD (20 à 25 %). • _{La mutation du gène ASXL1 qui code pour un régulateur épigénétique}

activateur et inhibiteur, est retrouvée 10 à 20 % des SMD et dans la moitié des SMD évoluées, type AREB2. [49, 50, 51].

• _{le gène DNMT3A, muté dans 5 à 10 % des SMD et responsable d’une} surméthylation des gènes suppresseurs de tumeur. [52]

• _{les gènes IDH1/2 (iso citrate déshydrogénase), mutés dans 1 à 12 % des} SMD. [51,52]

Le lien entre les mutations de régulateurs epigénétiques, hématopoïèse inefficace des SMD et activité des thérapeutiques epigénétiques telles que les

agents déméthylants (azacitidine et decitabine) et les inhibiteurs d’histone déacetylase reste à éclaircir.

b. Les gènes de l’épissage :

Grâce aux techniques de NGS (new generation sequencing) des mutations de gènes codant des protéines de la machinerie d’épissage des ARN messagers ont également été identifiées avec une spécificité importante dans les SMD par rapport aux autres hémopathies. Ces mutations sont présentes dans 50 % des SMD et presque exclusivement dans les formes avec sideroblastes en couronne (85%). [53]

Les gènes plus fréquemment mutes sont : SF3B1 (environ 15 %), SRSF2 (10 %), ZRSR2(10 %), U2AF1(5 %), et dans une moindre mesure les gènes SF3A1, PRPF40B, U2AF65, SF1 (entre 0,5 et 2 %). [53,54]

Tous ces gènes participent à la maturation des ARNm en réalisant l’épissage du transcrit primaire, ce sont des composants du spliceosome. Contrairement aux autres mutations, celles impliquant la machinerie du spliceosome sont hautement caractéristiques des pathologies avec une composante myélodysplasique.

c. Réparation de l'ADN / suppression de tumeur : (TP53)

TP53 est un gène suppresseur de tumeur qui joue un rôle critique dans la régulation à la fois du cycle cellulaire et la réparation de l'ADN. Le gène codant pour TP53 se lie directement à l'ADN et détermine si l’ADN est endommagé en entraînant sa réparation et l'apoptose cellulaire. Les mutations de ce gêne sont plus fréquentes dans les SMD secondaires et confère un mauvais pronostique à la maladie. [49,55]

d. Transduction du signal : (JAK2, N-RAS, K-RAS, CBL et GATA2) Les gènes codant pour les protéines Ras interviennent dans la régulation de la prolifération cellulaire, la survie et la différenciation [56]. Leurs mutations sont présentes chez 4-9% des patients atteints de SMD [57].

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SMD [59,60]. On observe des mutations du facteur de transcription RUNX1 dans environ 20 % des SMD. [49]

f. Complexes cohésine : (SMC1, SMC3, SCC1 / RAD21, SCC3 / STAG, WPL1 et PDS5B) :

Ces gènes agissent ensemble pour le contrôle de la division cellulaire à travers la régulation de la dissociation des chromatides sœurs au cours de la mitose ou la méiose. [61]

3-Microenvironnement médullaire :

L’hématopoïèse est régulée par les étroites relations existant entre les cellules hématopoïétiques et le microenvironnement médullaire qui semble impliqué dans le développement et la progression des SMD. Ce dernier se caractérise par une sécrétion accrue des cytokines inhibitrices: facteur de nécrose tumorale a (TNF-a), interferon g (IFN-g), interleukine1b (IL-1b) [62]. Ce phénomène inflammatoire favorise le stress oxydatif des cellules hématopoïétiques et donc la survenue de phénomènes oncogéniques.

4-Les phénomènes immunologiques :

Les SMD sont associés à une dysimmunité [63]. Des études décrivent une lymphopénie T CD4+ et des anomalies fonctionnelles des cellules NK [48,49]. Parmi les LT CD4+, il est constaté une diminution des lymphocytes T-régulateurs (T-rég) CD4+CD25fort FoxP3+ et une augmentation des LT CD4+ de profile Th17 (18) dans les SMD de faible risque. Cette répartition serait responsable des manifestations auto-immunes [64]. Une augmentation des T-rég par rapport aux Th17 dans les SMD de haut risque, est responsable d’une tolérance immunitaire des cellules hématopoïétiques en transformation [65].

Ainsi, les SMD sont souvent associés à des affections systémiques, comme la polychondrite atrophiante , les arthrites séronégatives , la maladie et les vascularites cutanées [66]. De plus, les SMD semblent associée a des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (maladie de Crohn et rectocolite hémorragique) [67].