avec un rendement de 95%, sous la forme d’un mélange de diastéréoisomères dans un

rapport 97:3 en faveur du produit cis (Schéma 175). Ces résultats indiquent donc qu’il n’est pas nécessaire de cliver le groupement triéthylsilyle avant d’effectuer cette réaction.

176

II.B.3.3. Synthèse de l’aldéhyde de type III.R20 (fragment C1-C5)

II.B.3.3.1. Rétrosynthèse

La préparation de l’aldéhyde III.R20 a été envisagée par coupure oxydante de la double liaison terminale de l’alcool homoallylique III.R22. Celui-ci pourrait être obtenu grâce à une réaction d’allylation diastéréosélective de l’aldéhyde issu de l’alcène III.R23, lui-même préparé à partir de l’hexanal III.60 grâce à une réaction d’aldolisation asymétrique d’Evans et

al. (Schéma 176).

Schéma 176

II.B.3.3.2. Synthèse de l’aldéhyde III.71

II.B.3.3.2.1. A partir de l’oxazolidinone III.61

La synthèse de l’aldéhyde III.71 est basée sur une réaction d’aldolisation asymétrique dirigée par une oxazolidinone optiquement active, développée par l’équipe d’Evans.209

Le carbamate cyclique énantio-enrichi III.61 (qui sera noté XcH par la suite) a été acylé par le chlorure d’acide III.62,²¹⁰ pour produire le composé III.63 avec un rendement de 87% (Schéma 177). Celui-ci a été engagé dans une réaction d’aldolisation d’Evans impliquant l’hexanal III.60, en présence de triflate de dibutylbore,209 qui après traitement oxydant a permis d’isoler l’aldol III.64 avec un rendement de 90%, sous la forme d’un seul diastéréoisomère visible par examen du spectre RMN ¹H, dont le groupement hydroxyle a été protégé sous la forme d’un éther de tert-butyldiméthylsilyle (TBSOTf, 2,6-lutidine, CH2Cl2) pour conduire à

III.65.

L’ozonolyse de l’alcène III.65 a permis d’obtenir l’aldéhyde III.66, qui n’a pas été isolé mais directement engagé dans une réaction d’allylation diastéréosélective utilisant du chlorure d’allylmagnésium et ZnCl2,²¹¹ et l’alcool homoallylique III.67 a été isolé avec un rendement

209 Evans, D. A.; Sjogren, E. B.; Bartroli, J.; Dow, R. L. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 4957–4960.

210 Evans, D. A.; Chapman, K. T.; Bisaha, J. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 4261–4263.

177 de 81% sur les deux étapes, sous la forme d’un mélange de diastéréoisomères dans un rapport 97:3, le composé majoritaire devant correspondre au produit 1,3-syn d’après les travaux d’Evans et al.

La stéréochimie relative des groupements hydroxyles de III.67 a été confirmée par coupure du groupement TBS (HF, CH3CN) puis formation de l’acétonide III.69 (2,2-diméthoxypropane, PPTS, acétone) (87% sur deux étapes). L’analyse du spectre de RMN

13C de III.69 nous a permis de confirmer la stéréochimie syn des groupements hydroxyles présents dans le diastéréoisomère majoritaire de III.67 (δ = 19.7 et 29.9 ppm pour les signaux des méthyles et δ = 98.8 ppm pour le carbone cétalique).144

Schéma 177

Afin d’accéder à l’aldéhyde III.71 (fragment C1-C5, Schéma 178), l’alcool III.67 a été protégé sous la forme d’un éther de tert-butyldiphénylsilyle, et le choix de ce groupement protecteur devrait nous permettre d’obtenir un bon contrôle 1,3-syn lors de la construction de l’énone de type III.R18 (Schéma 170, page 148) grâce à une réaction d’aldolisation.65 Il faut

178

noter que dans les conditions de protection classiques (TBDPSCl, Imidazole, CH2Cl2) aucune évolution du produit de départ III.67 n’a été observée et il a été nécessaire d’utiliser du TBDPSOTf en présence de 2,6-lutidine pour pouvoir accéder au produit III.70 (Schéma 178). Ce dernier a été engagé dans une réaction d’ozonolyse pour conduire à l’aldéhyde désiré III.71, avec un rendement de 82% calculé à partir de III.67.

Schéma 178

II.B.3.3.2.2. Etude des conditions de coupure de la copule chirale

Comme la copule chirale présente dans III.71 doit être coupée dans la suite de la synthèse, nous avons mené des études sur les composés III.67 et III.70 afin de trouver les meilleures conditions pour réaliser cette coupure.

Nous avons envisagé de traiter le composé III.70 par du méthanolate de lithium pour former l’ester correspondant.212 Cependant, nous n’avons pas obtenu le composé désiré mais uniquement le produit de coupure endocyclique de la copule III.72, avec un rendement de 90% (Schéma 179). Ce type de réaction est souvent observé lorsque le carbonyle exocyclique à la copule est trop encombré, l’attaque d’un nucléophile sur le carbonyle endocyclique devenant alors plus favorable.

L’application de ces conditions (MeOLi/MeOH) à l’alcool III.67, pourtant moins encombré, n’a pas donné de meilleurs résultats, puisque l’ester désiré III.74 n’a été isolé qu’avec un faible rendement de 10%, accompagné de 76% du produit III.73 correspondant au produit d’ouverture endocyclique de la copule chirale (Schéma 179). Nous avons également traité l’alcool III.67 par EtSLi dans l’espoir de former le thioester correspondant²¹³ mais, dans ces conditions, seule la dégradation du composé de départ a été observée.

212 Davies, S. G.; Elend, D. L.; Jones, S.; Roberts, P. M.; Savory, E. D.; Smith, A. D.; Thomson, J. E. Tetrahedron

2009, 65, 7837–7851.

179 Schéma 179

La transformation du composé III.67 en acide correspondant, par hydrolyse de la copule en présence de LiOOH, a ensuite été examinée.214 De même que précédemment, le produit désiré n’a pas été obtenu, mais nous avons observé la formation du produit d’ouverture endocyclique III.73, en mélange avec d’autres composés non identifiés, ainsi que la formation très majoritaire du produit d’élimination III.75 (51%) (Schéma 180).

Schéma 180

Nous avons ensuite tenté d’éliminer la copule par réduction de l’oxazolidinone N-acylée

III.70 à l’aide de LiBH4, espérant favoriser l’attaque de l’hydrure en position exocyclique.215

Là encore, nous avons obtenu majoritairement le produit de réduction endocyclique de la copule, le composé III.72, isolé avec un rendement de 58%, et l’alcool désiré III.76 n’a été isolé qu’avec un rendement de 15% (Schéma 181).

214 Evans, D. A.; Britton, T. C.; Ellman, J. A. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 6141–6144.

180

Schéma 181

Il a été rapporté que la réaction de trans-amination d’une oxazolidinone par le chlorhydrate de l’amine de Weinreb en présence de triméthylaluminium pouvait se révéler efficace pour couper cette copule.²¹⁶ Nous avons donc traité III.67 par le chlorhydrate de l’amine de Weinreb en présence de AlMe3 dans le THF. Lorsque la réaction a été réalisée à température ambiante, aucune évolution n’a été observée (Schéma 182). Lorsque le milieu réactionnel a été chauffé à 40 °C, une épimérisation partielle du centre en C2 a été observée et le produit de rétroaldolisation III.79 a été obtenu. Un résultat similaire a été obtenu lorsque la réaction a été conduite à température ambiante dans le dichlorométhane.

Schéma 182

En se basant sur les travaux publiés par Evans et al.,^209,211 le chlorhydrate de la méthoxyamine a été utilisé à la place de l’amine de Weinreb. Dans ce cas, la trans-amination du composé III.67, réalisée à 0 °C en présence de AlMe3, nous a permis d’obtenir l’amide

III.80 avec un rendement de 49% (Schéma 183). Cependant, la conversion de III.67 en produit

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