homoallylique I.B153, peuvent être ouverts par le Red-Al pour conduire aux 1,3,5-triols syn
III. A partir de composés dicarbonylés
III.1. Réduction diastéréo- et énantiosélective de 1,3-dicétones
78 (a) Weigand, S.; Brückner, R. Synlett 1997, 225–228 ; (b) Chakraborty, T. K.; Das, S. Tetrahedron Lett. 2002,
56
Les 1,3-dicétones peuvent être réduites par des hydrures de manière stéréosélective pour conduire aux 1,3-diols correspondants.79 Cette réduction procède généralement via un intermédiaire de type β-hydroxycétone, et les méthodes décrites au paragraphe II.1 peuvent être utilisées pour réduire de manière stéréocontrôlée des 1,3-dicétones en une ou deux étapes successives.
Synthèse de syn 1,3-diols
Bartoli et al. ont réalisé la réduction diastéréosélective de 1,3-dicétones de type I.B164 en utilisant le complexe BH3.Py comme réducteur, en présence de TiCl4 et de 0.1 équiv de pyridine.80 Cette méthode conduit aux syn 1,3-diols correspondants (±)-I.B165 avec de bons rendements et d’excellentes diastéréosélectivités. Cette réduction est applicable aussi bien aux cétones aliphatiques et qu’aromatiques (Schéma 57).
Schéma 57
Par ailleurs, l’équipe de Hiyama a réalisé la réduction de β,δ-dicétoesters dérivés d’un alcool chiral, en une ou deux étapes, pour conduire aux β,δ-dihydroxyesters syn énantio-enrichis correspondants.81 Le traitement du β,δ-dicétoester (–)-I.B166 par NaBH4 en présence de Et2BOMe permet d’accéder au syn 1,3-diol I.B167 en une étape et avec une très bonne
syn-sélectivité mais avec un excès énantiomérique faible de 49% (Schéma 58). La
diastéréosélectivité peut s’expliquer par le passage par un intermédiaire de type I.ET26 et l’attaque initiale d’un hydrure sur la face la moins encombrée du carbonyle en β de l’ester. L’excès énantiomérique a été amélioré en réalisant la réduction en deux étapes : tout d’abord une réduction du β,δ-dicétoester (–)-I.B166 par le DIBAL-H a été réalisée, suivie de la réduction du β-hydroxyester obtenu par NaBH4 en présence de Et2BOMe. Ce protocole en deux étapes conduit au syn 1,3-diol I.B167 avec une diastéréosélectivité supérieure à 99:1 et des excès énantiomériques compris entre 92% et 97%.
79 (a) Maier, G.; Roth, C.; Schmitt, R. K. Chem. Ber. 1985, 118, 704–721 ; (b) Maier, G.; Schmitt, R. K.; Seipp,
U. Chem. Ber. 1985, 118, 722–728.
80 Bartoli, G.; Bosco, M.; Bellucci, M. C.; Dalpozzo, R.; Marcantoni, E.; Sambri, L. Org. Lett. 2000, 2, 45–47.
57 Schéma 58
Synthèse d’anti 1,3-diols
Lors de la réduction de composés 1,3-dicarbonylés, la chiralité peut être introduite par un ligand chiral, ce qui permet d’accéder à des anti 1,3-diols. Ohtsuka et al. ont décrit la réduction diastéréo- et énantiosélective de 1,3-dicétones aromatiques par NaBH4, en présence d’un complexe de cobalt optiquement actif, conduisant aux anti 1,3-diols énantio-enrichis avec de bons rendements.82 Après recristallisation du produit brut, les anti 1,3-diols ont été isolés avec des excès énantiomériques et diastéréoisomériques supérieurs à 99% (Schéma 59).
Schéma 59
III.2. Hydrogénation asymétrique de 1,3-dicétones
L’hydrogénation asymétrique de 1,3-dicétones ou de 3,5-dicétoesters en présence d’un catalyseur à base de ruthénium et de ligands chiraux de type diphosphines a été largement étudiée, et conduit majoritairement aux anti 1,3-diols correspondants.83
82 Ohtsuka,Y.; Kubota, T.; Ikeno, T.; Nagata, T.; Yamada, T. Synlett 2000, 535–537.
83 Pour une revue sur la réduction de systèmes 1,3-dicarbonylés par des catalyseurs à base de ruthénium et de
58
Les travaux pionniers de Noyori84 et Saburi85 ont montré que l’hydrogénation de 1,3-dicétones symétriques ou asymétriques, en présence des catalyseurs de ruthénium-BINAP, conduisait aux anti 1,3-diols avec de bons rendements, de très bonnes diastéréosélectivités et d’excellents excès énantiomériques, via une β-hydroxycétone intermédiaire. La stéréochimie du produit obtenu est contrôlée par le catalyseur, qui est très sélectif (Schéma 60).
Schéma 60
D’autres ligands de type diphosphines ont été employés dans ces réductions, conduisant dans tous les cas aux anti 1,3-diols avec des sélectivités et des excès énantiomériques allant jusqu’à 99%.86
Ces systèmes catalytiques ont par ailleurs été appliqués avec succès à la réduction de 3,5-dicétoesters tels que I.B176 afin d’obtenir des 1,3-diols protégés anti I.B178, mais avec des sélectivités plus faibles [anti/syn = 80:20, ee (anti) = 77%] (Schéma 61).28,29 En revanche, l’utilisation d’un complexe ruthénium-amidophosphanephosphinite (S)-I.B179, associé à l’acide (R)-α-trifluorométhyl-α-méthoxy-phénylacétique, conduit majoritairement au syn 1,3-diol protégé I.B181, mais avec un très faible excès énantiomérique (ee < 5%).29
84 Kitamura, M.; Ohkuma, T.; Inoue, S.; Sayo, N.; Kumobayashi, H.; Akutagawa, S.; Ohta, T.; Takaya, H.; Noyori,
R. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 629–631.
85 Kawano, H.; Ishii, Y.; Saburi, M.; Uchida, Y. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1988, 87–88.
59 Schéma 61
La réduction de dicétones peut également être effectuée par hydrogénation asymétrique par transfert concerté de dihydrogène, en utilisant l’isopropanol ou l’acide formique comme donneurs d’hydrogène. Une méthode de réduction de 1,3-dicétones de type I.B174 utilisant un complexe de ruthénium portant une amine chirale I.B182, en présence d’acide formique et de triéthylamine, a été développée au laboratoire pour former des anti 1,3-diols.87 Cependant, la diastéréosélectivité dépend fortement des substituants R1 et R2 de la dicétone. La réduction de 1,3-diaryl-1,3-dicétones symétriques donne d’excellents excès énantiomériques88 alors que l’hydrogénation de 1,3-dicétones dissymétriques, portant un substituant alkyle, est beaucoup moins sélective (Schéma 62).
Schéma 62
87 Cossy, J.; Eustache, F.; Dalko, P. I. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 5005–5007.
88 Des résultats similaires ont été observés par l’équipe de Deng : Chen, Y.-C.; Deng, J.-G.; Wu, T.-F.; Cui, X.;
60
III.3. Réduction enzymatique
La réduction enzymatique de 1,3-dicétones conduit dans la plupart des cas aux β-hydroxycétones correspondantes, la réduction du second carbonyle étant très lente ou inexistante. Peu de systèmes permettent d’effectuer en une seule étape la double réduction de la dicétone permettant de préparer des 1,3-diols. Il existe cependant des exceptions, par exemple, Ohta et al. ont rapporté que la réduction de la 2,4-pentanedione I.B171 par la levure
Pichia farinosa conduisait majoritairement à l’anti 1,3-diol I.B173 sous la forme
énantio-enrichie (2R,4R) (Schéma 63).89
Schéma 63
Patel et al. ont par ailleurs rapporté la réduction enzymatique de 3,5-dicétoesters tels que I.B184 en syn dihydroxyesters I.B185 sous forme énantio-enrichie (3R,5S) (Schéma 64).90 Plusieurs microorganismes ont été testés et les meilleurs résultats ont été obtenus en utilisant une réductase extraite de la bactérie Acinetobacter calcoaceticus, et les syn 1,3-diols I.B185 ont été exclusivement obtenus.
Schéma 64