Une réaction de métathèse croisée entre le phosphonate III.11 et un alcool allylique de

type III.R8 devrait nous permettre d’accéder au β-cétophosphonate III.R7, qui pourrait alors être engagé dans une réaction de HWE avec l’aldéhyde diénique III.12, lui-même préparé à partir du sulfonate de pyridinium III.13, pour conduire à la cétone polyénique III.R6.¹⁸⁷

185 (a) Balczewski, P.; Mikolajczyk, M. Org. Lett. 2000, 2, 1153–1155 ; (b) Yang, H.; Hong, Y.-T.; Kim, S. Org.

Lett. 2007, 9, 2281–2284.

186 Cochet, T.; Roche, D.; Bellosta, V.; Cossy, J. Eur. J. Org. Chem. 2012, 801–809.

187 Signalons que cette approche synthétique du fragment polyénique de la filipine III avait déjà fait l’objet d’études

150

Schéma 145

II.A.2.3.3. Synthèse

 Préparation du β-cétophosphonate III.11

Le β-cétophosphonate-γ,δ-insaturé III.11185 a été préparé par addition de l’anion du méthylphosphonate de diméthyle III.14 sur le crotonate de méthyle III.15. Cependant, III.11 a été obtenu avec une pureté de seulement 73% en raison de la formation d’éthylphosphonate de diméthyle¹⁸⁸ et du produit d’addition 1,4 sur le crotonate de méthyle, qui n’ont pas pu être éliminés. Le rendement en composé III.11 a été estimé à 62%.

Schéma 146

 Préparation de l’alcool allylique III.19a (composé de type III.R8)

L’alcool allylique III.19a a été préparé à partir du lactate d’isobutyle III.4 commercial de configuration (R). Celui-ci a été protégé sous la forme d’éther de triéthylsilyle (TESCl,

188 Par action de l’anion de III.14 sur III.14 lui-même, cf : Yasuda, N.; Hsiao, Y.; Jensen, M. S.; Rivera, N. R.;

Yang, C.; Wells, K. M.; Yau, J.; Palucki, M.; Tan, L.; Dormer, P. G.; Volante, R. P.; Hughes, D. L.; Reider, P. J.

151 Imidazole, DMF) et le composé III.16 obtenu a été réduit en aldéhyde III.17 avec un rendement global de 92%. L’addition du bromure de vinylmagnésium sur III.17 a conduit à l’alcool allylique III.18 qui a été isolé avec un rendement de 94% sous la forme d’un mélange de diastéréoisomères dans un rapport 80:20 en faveur du diastéréoisomère anti désiré III.18a. Cet isomère anti correspond au produit d’addition de type Felkin-Ahn (Schéma 147).

Le mélange de diastéréoisomères a pu être enrichi en composé anti par purification par MPLC (rd = 96:4), et l’alcool III.18a désiré a été protégé sous la forme d’un éther de triméthylsilyléthoxyméthyle pour conduire au composé III.19a avec un rendement de 95%, le groupement protecteur choisi étant compatible avec une déprotection sélective de l’alcool protégé sous forme d’éther de triéthylsilyle en prévision des dernières étapes de synthèse devant permettre d’accéder à la filipine III.

Schéma 147

 Métathèse croisée entre le β-cétophosphonate III.11 et l’alcène III.19 : accès au composé de type III.R7

Les premières réactions de métathèse croisée ont été réalisées avec l’alcène III.19 utilisé sous la forme d’un mélange de diastéréoisomères dans un rapport 80:20 en faveur du produit

152

III.11 en présence du catalyseur de Hoveyda-Grubbs de seconde génération (HG-II). Plusieurs

conditions ont été testées et les principaux résultats sont regroupés dans le Tableau 9.

Pour obtenir le composé III.20, la réaction de métathèse croisée a été réalisée au reflux du dichlorométhane, en présence d’un léger excès de III.19 (1,2 équiv) et de 10 mol % de

HG-II, ce qui a permis d’accéder au produit de métathèse croisée III.20 avec un rendement de 40%

(Tableau 9, entrée 1). Ce résultat a pu être amélioré en réalisant un chauffage prolongé et le composé III.20 a alors été isolé avec un rendement de 48% après 23 h de chauffage (Tableau 9, entrée 2). Nous avons ensuite testé la réaction sous irradiation micro-ondes en utilisant des conditions similaires à celles rapportées précédemment¹⁸⁶ (2 × 5 mol % de HG-II, 3 × 30 min, µw, 100 °C) (Tableau 9, entrée 3) mais dans ces conditions, le β-cétophosphonate III.20 n’a été isolé qu’avec un rendement de 35%. Il semble donc que l’irradiation micro-ondes ne soit pas bénéfique à la formation de III.20. Nous avons alors cherché à optimiser les conditions en augmentant la charge catalytique en HG-II. L’utilisation de 20 mol % de HG-II nous a permis d’obtenir le produit III.20 avec un rendement de 58% (Tableau 9, entrée 4). De plus, l’utilisation d’un excès d’un des deux partenaires s’étant révélée bénéfique dans certains cas,¹⁸⁶ nous avons testé la réaction de métathèse croisée avec 3 équiv de phosphonate III.11 qui est le partenaire de plus faible valeur ajoutée mais, dans ces conditions, le produit III.20 n’a été isolé qu’avec un rendement de 53% (Tableau 9, entrée 5).

Entrée III.11 (équiv) III.19 (équiv) HG-II T °C t Rdt

1 1,0 1,2 10 mol % 50 °C Δ, 8 h 40% 2 1,0 1,2 10 mol % 50 °C Δ, 23 h 48% 3 1,0 1,2 2 x 5 mol % 100 °C µw, 3 x 30 min 35% 4 1,0 1,2 20 mol % 50 °C Δ, 24 h 58% 5 3,0 1,0 20 mol % 50 °C Δ, 24 h 53% Tableau 9

Les conditions optimales correspondent donc à l’utilisation de 1,0 équiv de phosphonate

153 dichlorométhane pendant 24 h. Ce résultat a pu être reproduit en utilisant le mélange anti/syn de III.19 enrichi en composé anti (rd = 96:4), qui a été converti par réaction de métathèse croisée en β-cétophosphonate-γ,δ-insaturé III.20. Ce cétophosphonate a été isolé avec un rendement de 58%, toujours sous la forme d’un mélange de diastéréoisomères dans un rapport 96:4 en faveur du produit anti désiré (Schéma 148).

Schéma 148

 Préparation de la diénone III.22 (composé de type III.R6)

Afin d’accéder à la diénone III.22, le β-cétophosphonate III.20 doit être engagé dans une réaction d’HWE avec le diénal III.12, qui a été préparé en deux étapes à partir du sulfonate de pyridinium III.13 selon un protocole décrit dans la bibliographie (Schéma 149).^189,190

L’ouverture du sel de pyridinium III.13 par de la potasse aqueuse, suivie de l’hydrolyse de l’imine intermédiairement formée a permis d’obtenir le sel de potassium du glutaconaldéhyde III.21 avec un rendement de 21%.¹⁸⁹ Ce dernier a ensuite été protégé sous la forme de benzoate pour conduire à l’aldéhyde diénique III.12 avec un rendement de 57%, sous la forme d’un mélange de stéréoisomères dans un rapport 90:10 en faveur du composé (E,E).¹⁹⁰

Schéma 149

189 Becher, J. Org. Synth 1988, Coll. Vol. 6, 640–644.

154

Nous avons ensuite étudié la réaction d’HWE entre III.12 et le phosphonate III.20. Là encore, la mise au point des conditions réactionnelles a été réalisée sur le mélange de diastéréoisomères de III.20 (anti/syn = 80:20). De nombreuses conditions ont été testées191 et les principaux résultats sont regroupés dans le Tableau 10.

Un premier essai a été réalisé en utilisant NaH comme base pour former l’anion du phosphonate III.20. Sa condensation avec III.12 a permis d’isoler, après 3 h de réaction, la diénone III.22 avec un rendement de 18% sous la forme d’un mélange d’isomères dans un rapport E/Z = 70:30 (Tableau 10, entrée 1). Afin d’améliorer la conversion de III.20, la durée de la réaction a été augmentée et après 21 h, nous avons observé la formation du produit III.22 avec un rendement de 33% (Tableau 10, entrée 2). Lorsque la durée de la réaction est augmentée à 72 h, même si la conversion de III.20 est meilleure, le rendement en composé III.22 chute à 26%, à cause de l’instabilité du polyène obtenu qui entraîne la formation de produits de dégradation (Tableau 10, entrée 3).

D’autres bases ont été testées dans l’espoir d’améliorer le rendement de la réaction de HWE. Cependant, ni l’utilisation de bases plus faibles (t-BuOK), ni la réaction en milieu hétérogène (K2CO3 en présence d’éther couronne),192 ni les conditions de Roush et Masamune (Et3N en présence LiBr)¹⁹³ n’ont permis d’obtenir la diénone avec un bon rendement (Tableau 10, entrées 4 à 6).

191 Maryanoff, B. E.; Reitz, A. B. Chem. Rev. 1989, 89, 863–927.

192 (a) Nicolaou, K. C.; Seitz, S. P.; Pavia, M. R. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 2030–2031 ; (b) Packard, G. K.;

Hu, Y.; Vescovi, A.; Rychnovsky, S. D. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 2822–2826.

193 (a) Blanchette, M. A.; Choy, W.; Davis, J. T.; Essenfeld, A. P.; Masamune, S.; Roush, W. R.; Sakai, T.

Tetrahedron Lett. 1984, 25, 2183–2186 ; (b) Tsuge, O.; Kanemasa, S.; Nakagawa, N.; Suga, H. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987, 60, 4091–4098.

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Entrée Base Additif Solvant T °C t Rdt

1 NaH - THF 0 °C à t.a. 3 h 18% 2 NaH - THF 0 °C à t.a. 21 h 33% 3 NaH - THF 0 °C à t.a. 72 h 26% 4 t-BuOK - THF 60 °C 7 h 14% 5 K2CO3 18-c-6 Toluène 60 °C 6 h Dégradation 6 Et3N LiBr THF 0 °C à t.a. 24 h 7% Tableau 10

Malgré le faible rendement obtenu en III.22 et toutes nos tentatives d’optimisation infructueuses, les meilleures conditions pour cette étape de HWE correspondent à l’utilisation de NaH dans le THF à 0 °C suivie de la remontée progressive à t.a., puis du maintien à cette température pendant 21 h (Tableau 10, entrée 2).¹⁹⁴ Ces conditions ont été appliquées au phosphonate III.20 enrichi en composé anti, ce qui a permis d’isoler la cétone polyinsaturée