La radiothérapie externe

Le rétinoblastome est une tumeur habituellement radiosensible. Hilgartener, le premier en 1903, en fit la démonstration. Cette radiosensibilité est confirmée par Axenfeld en 1914, puis par Duncan en 1918 et enfin, par de nombreux autres auteurs. En 1918, Verhoeff traita avec succès aux rayons X l’œil controlatéral d’un garçon de 2 ans qui survécut jusqu’à l’âge de 72ans. A la suite des travaux de Moore et Stallard, l’irradiation est devenue le premier et le plus important du traitement conservateur à l’époque, les doses utilisées étaient très variables mais largement supérieur à celle utilisé aujourd’hui. C’est pour cela qu’au milieu des années cinquante Reese ramena progressivement ces doses à des valeurs comprises entre 35 et 50Gy utilisées actuellement.

La radiothérapie externe tient une place importante, elle est indiquée lorsque le nombre, le volume des tumeurs contre-indique un traitement focal. Elle est aujourd’hui presque toujours utilisée dans un deuxième temps après une chimiothérapie néo-adjuvante si possible après un an, selon les critères suivants (81):

§ Traitement primaire ou complémentaire de tumeurs avancées.

§ Tumeur affectant la région maculaire ou le nerf optique, après chimioreduction et non traitable par plaque radioactive ou autres modalités focales, voire en première intention ;

§ Présence d’essaimage non traitable cryothérapie brachythérapie ou chimiothérapie seule ;

§ Resistance ou récidive diffuse sous rétinienne ou vitréen après thérapie focale ou chimiothérapie avec ou sans décollement de rétine sur un œil unique

§ Extériorisation de la tumeur et atteinte du nerf optique en arrière de la lame criblée après énucléation.

Elle est restée longtemps la pierre angulaire du traitement conservateur du rétinoblastome. En raison des effets secondaires importants, ce type de traitement a été relégué au second plan au profit de la chimiothérapie, en particulier chez les patients de moins d’une année.

L’irradiation peut être délivrée à l’œil entier par un champ anterieur, ou à la retine seule par un champ latéral ou bien combinaison de deux epargnant le cristallin et le segment antérieur. Grâce à des techniques solidarisant la position du globe au faisceau d’irradiation (technique de Schipper)(85).

La dose totale habituellement délivrée est de l’ordre de 40 à 50 grays, en doses fractionnées de 1,8 à 4GY en 3-5 séances par semaine en 5 semaines. Aujourd’hui, l’un des protocoles le plus suivi comporte une dose totale de 45 grays, par fraction de 2 Gy, 5 fois par semaine. Certains protocoles privilégient l’hyper fractionnement pour diminuer le risque de rétinopathie actinique

lieu tous les 2 à 3 mois la première année, puis tous les 3 à 4 mois les années suivantes, ensuite 2 puis une fois par an.

On pourrait observer ainsi après l’irradiation 5 types de régression tumorale:

§ Type I : régression complète sous forme de calcifications totales réalisant l’image classique de « cottage cheese »

§ Type II : les masses tumorales résiduelles ont un aspect translucide, de coloration rose ou grise, prenant l’apparence de la « chaire de

poisson cru ».

§ Type III : combinaison de type I et type II, avec calcifications au centre d’un tissu translucide, la forme la plus fréquente de régressions. § Type IV : la tumeur est réduite en cicatrice plane et blanche, parfois

déprimée.

§ Type O : tumeur ayant complètement disparue sans laisser de traces cicatricielles, comme si elle n’a jamais existé.

Dans une étude selon Abramson et al basé sur 91 tumeurs traitées exclusivement par radiothérapie externe : le type III est la forme la plus fréquemment retrouvée. Le facteur prédictif du type de régression le plus important est la taille de la tumeur .La taille moyenne des tumeurs présentant une régression de type I est de 15 DP de diamètre, 10 pour le type III, 5 pour le type II et IV, 1,6 pour le type 0 .80% des tumeurs étaient encore ohptalmoscopiquement visibles après 10 ans, 16% seulement avaient complètement disparu (81).

L’irradiation devra respecter le cristallin mais couvrira, dans les formes bilatérales, toute la surface rétinienne compte tenu de la capacité de prolifération tumorale de chaque cellule rétinienne.

Le taux de conservation oculaire dans ces formes sévères, après chimiothérapie première et radiothérapie, est d’environ 70%. L’acuité visuelle est souvent médiocre mais la conservation d’un champ visuel utile permettant une déambulation normale justifie les efforts déployés (86).

Les techniques de radiothérapie ont évoluées depuis lors, en effet un nouveau procédé basé sur un traitement tridimensionnel et une immobilisation complète permettant de délivrer un volume d’irradiation conforme aux contours de la cible pourrait être mis à profit pour le traitement de certains rétinoblastomes. C’est la radiothérapie dite « conformale ou conformationnelle » appliquant le principe de stéréotaxie. Ainsi lors d’une étude en Lausanne utilisation de la radiothérapie stéréotaxique a permis d’éviter l’énucléation (avec un recul de deux ans) (87).

Une nouvelle technique de radiothérapie consistant en une irradiation par faisceau de photons d’intensité modulée (IMRT) est actuellement utilisée à l’Hôpital Saint Jude dans le traitement de rétinoblastome (nécessitent une radiothérapie externe) dans l’espoir de réduire les doses d’irradiation des tissus

Les complications de l’irradiation externe

Elles sont fréquentes et parfois graves : rétinopathie et neuropathie optiques radiques, cataracte, décollement de rétine exsudatif, syndrome de l’œil sec, anomalies du développement du tissu osseux irradié conduisant à une hypoplasie du massif facial concerné. Mais la plus majeure est sans aucun doute l’apparition d’une deuxième tumeur maligne non oculaire

· A cours terme :

On peut observer des séquelles endocriniennes, surtout présentent en cas d’irradiation hypophysaire, responsable par défaut de sécrétion en hormone de croissance qui peut nécessiter un traitement hormonal substitutif.

Au niveau de l’œil lui-même, l’irradiation externe peut être responsable dans certains cas, en particulier lorsqu’un champ latéral a été nécessaire, de cataracte. Celle–ci apparait 14 à 24 mois après irradiation et elle est dose dépendante.

La radiothérapie externe peut engendrer une sécheresse oculaire responsable de kératite ulcérative à répétition. Des rétractions des culs de sacs conjonctivaux, iridocyclites et rétinites peuvent aussi se voir ainsi que des complications cutanées à type de radiodermites radiques.

· A long terme :

Le défaut de croissance de l’orbite :

Le défaut de croissance du massif facial dans le territoire irradié a des conséquences esthétiques non négligeables avec en particulier une hypoplasie orbitaire du coté irradié, entrainant en cas d’irradiation unilatérale une asymétrie faciale et en cas d’irradiation bilatérale une dépression temporale.

Le risque de sarcome secondaire :

La complication majeure de la radiothérapie est l’augmentation du risque de sarcome dans les champs de l’irradiation ou même en dehors de ce territoire. Ainsi plusieurs facteurs de risques sont reconnus, cependant les facteurs de risques liés au patient notamment le rôle de la prédisposition génétique on note une plus grande fréquence chez les patients atteints d’une pathologie génétique sous-jacente, notamment le rétinoblastome bilatéral. Pour les patients atteints d’un rétinoblastome unilatéral, le risque de second cancer n’est pas significativement augmenté après irradiation. En revanche, pour ceux atteints d’un rétinoblastome unilatéral, le risque de développer un sarcome des parties molles est nul sans irradiation et atteint 880 après radiothérapie. Le risque de sarcome osseux quant à lui est de 270 sans et de 630 après irradiation(88).

La plupart des cancers sont des sarcomes osseux et de tissus mous, des cancers du système nerveux central et les mélanomes cutanés. Le sarcome ostéogénique est le plus fréquent, son incidence dans la littérature est de 19% à 54% de tous les cancers secondaires (89).

Si les taux de guérison a atteint actuellement plus de 90% des enfants, la guérison des sarcomes secondaires est nettement moins bonne puisqu’elle est de l’ordre de 50%. Le taux de survie globale des sarcomes secondaires post

patients comparables non traités par radiothérapie. Les cas unilatéraux ne présentent, qu’une mortalité cumulative de 1,5% à 40ans (attendu 1,1%) (91).

En conclusion, cette morbidité tardive de la radiothérapie limite ses indications qui doivent être bien prises. Mais la tolérance de l’irradiation par les structures osseuses et orbitaires est actuellement mieux connue .Aussi, plusieurs séquelles de radiothérapie peuvent être prévenues par des doses prudentes et des techniques modernes notamment la dosimétrie informatique et avec une utilisation plus étendue de la curiethérapie.

Photo 30 : Technique d’immobilisation pour la radiothérapie d’un rétinoblastome : (masque thermoformé et sac à vide )

3) Curiethérapie

Stallard (1936) fut le premier à expérimenter les applications radioactives

dans le traitement du rétinoblastome avec des aiguilles de Radon, bientôt remplacées par les plaques de Cobalt. L’élément le plus utilisé aujourd’hui est l’Iode 125 et, dans une moindre mesure, le Ruthénium.

L’avantage majeur des applicateurs d’Iode 125 est précisément la faible énergie de leurs rayons gamma permettant un blindage efficace et une émission unidirectionnelle.

L’iode 125 est un corps radioactif qui émet un rayonnement gamma de faible énergie. Ce rayonnement est totalement arrêté par un métal lourd tel que l’or. En incorporant les grains d’iode dans des disques en or et en fixant ces disques à l’extérieur de l’œil sur la sclère en regard de la tumeur, on peut irradier cette tumeur sans irradier les paupières, les tissus orbitaires et la paroi osseuse.

Par contre les plaques de cobalt 60, longtemps utilisées, délivrent des rayons gamma de haute énergie empêchant tout bandage et irradiant en conséquence dans toutes les directions. Elles sont pratiquement abandonnées aujourd’hui.

Les applicateurs de Ru/Rh 106 émettent des rayons Bêta de haute énergie et de faible pouvoir de pénétration tissulaire, limitant leur emploi au traitement de tumeurs de moins de 6 mm d’épaisseur. La moindre pénétration du rayonnement émis par le ruthénium par rapport au cobalt diminue les risques de

qui permet le repérage à travers la sclére. Le disque est alors mis en place en regard de la tumeur le temps nécessaire au bout d’environ une semaine pour que le sommet de la tumeur ait reçu une dose suffisante de rayons, puis enlevé au bloc opératoire lors d’une très courte anesthésie par simple section des sutures et incision de la conjonctive.

Les disques d’iode 125 permettent de traiter des tumeurs périphériques (antérieures à l’équateur), ne dépassant pas 15 mm de diamètre. Ils sont très efficaces en cas d’envahissement localisé du vitré.

Les disques d’iode peuvent également être utilisés en cas de récidive après irradiation externe une ou plusieurs fois sur le même œil. Lorsqu’ils sont utilisés en traitement d’attaque, ils guérissent la tumeur dans 85% des cas(81). Les complications habituelles sont les cataractes en secteur. En principe si on utilise un disque trop près du pôle postérieur de l’œil (en arrière de l’équateur), on risque alors d’entrainer une papillopathie ou une maculopathie radique (92).

Une curiethérapie au ruthénium 106 pourra être réaliser dans les cas de rétinoblastome de diamètre compris entre 3 et 10 mm et de localisation périphérique(92).

4) chimiothérapie

La chimiothérapie occupe actuellement à coté de la chirurgie, une place prépondérante dans le traitement des tumeurs de l’enfant ; ces tumeurs étant pour la plupart très chimio-sensible et certaines chimio-curables.Le rétinoblastome est aussi intéressé par ce traitement : c’est une tumeur chimio-sensible mais non chimio-curable. La chimiothérapie a été utilisée pour la première fois dans le traitement du rétinoblastome en 1953 par Kupper du fait de la similitude histologique et évolutive avec le neuroblastome en règle chimio-sensible (93). La chimiothérapie a été considérablement améliorée ces dernières années par l’introduction du Vespeside et de la Carboplatine qui ont révolutionné le traitement du rétinoblastome(94).Différentes combinaisons d’agents antimitotiques les plus communément utilisés aujourd’hui telle que la Carboplatine, Vincristine, Etoposide, Teniposide et Cyclosporine forment la base de la majorité des protocoles actuellement utilisés dans le traitement du rétinoblastome (95).

4.1) Quelques agents antimitotiques utilises dans le traitement du rétinoblastome

Bien que chaque drogue n’ait probablement pas une action unique, c’est cependant le mécanisme d’action sur la division cellulaire qui permet de classer

4.1-1/Cyclohosphamide (Endoxan®) (96)

C’est l’un des médicaments les plus anciens et les plus employés chez l’enfant

PRESENTATION : Il se présente sous forme de comprimés ou d’ampoules injectables.

MECANISME D’ACTION : c’est un alkylants dont le mécanisme d’action est l’inhibition de synthèse de l’ADN par un phénomène d’alkylation.

METABOLISME : Pour être actif il doit être métabolisé au niveau du foie. Les produits de dégradations sont toxiques pour l’urotheluim ce qui explique ses limites d’usage.

POSOLOGIE : Les doses utilisées sont variables de 300 à 1600 mg/ m² par injection.

REGLES D’UTILISATION : Le traitement doit s’accompagner d’une hyperhydratation d’environ 3l/ m² /J et il faut vider la vessie de l’enfant toute les 4heures.

TOXICITE :

· Toxicité hématologique : la toxicité médullaire est proportionnelle à la dose administrée, elle se manifeste surtout par une leucopénie.

· Toxicité urologique et rénale : ce produit peut entrainer des cystites hémorragiques.

· Toxicité gonadique : responsable d’une azoospermie ou d’une oligospermie chez l’homme. Chez la femme l’atteinte se manifeste par une aménorrhée

4.1-2/Doxorubicine(Adriablastine® (97) C’est l’anthracycline la plus utilisé en pédiatrie.

PRESENTATION : Se présente sous forme d’ampoule pour la voie intraveineuse.

MECANISME D’ACTION : c’est une anthracycline faisant partie des inhibiteurs de la topoisomérase II. Elle appartient aux groupes des intercalant. N’est pas phase dépendante mais se combine avec l’ADN en s’intercalant entre 2 bases pour bloquer la reproduction. Leur mécanisme est donc, la stabilisation du complexe de clivage ADN.

METABOLISME : L’excrétion est urinaire et biliaire.

POSOLOGIE : Les doses varient entre 35-75 mg/ m²/cure, les injections sont répétées toutes les 2 à 4 semaines.

TOXICITE :

· Toxicité cardiaque reste la toxicité majeure interdit de dépasser une dose cumulative de 550 mg/ m².Une échocardiographie est donc toujours pratiquée avant le traitement.

MECANISME D’ACTION : c’est un alcaloïde qui appartient au groupe des poisons du fuseau dont l’action est phase spécifique au moment de la mitose.

POSOLOGIE : de 1,5 à 2 mg/ m²/j une fois par semaine. TOXICITE :

· La toxicité neurologique est majeure pour la Vincristine, dont elle constitue la toxicité limitante ; le système nerveux périphérique est la principale cible, avec le développement de polynévrites sensitivomotrices.Les manifestations iatrogènes sur le système nerveux autonome incluent constipation et iléus paralytique.

· Les toxicités digestives et hématologiques sont exceptionnelles, l’alopécie est constante.

4.1-4/ Actinomycine D (13)

PRESENTATION : Se présente sous forme injectable par voie intraveineuse en perfusion dans la tubulure, car le risque d’escarre est important au point d’injection.

MECANISMED’ACTION : C’est un intercalant non phase dépendante. Elle se combine avec l’ADN pour bloquer la production d’ARN par un phénomène d’intercalation entre deux bases.

POSOLOGIE : La dose habituelle est de 10 à 15µg/kg/j pendant 5 jours avec des cures espacées de 3 à 6 semaines.

REGLES D’UTILISATION : Le produit est très émétisant donc faut associer une hydratation chez le petit enfant.

TOXICITE : La toxicité hématologique est surtout nette sur les plaquettes. L’alopécie est constante et il n y a pas de dose limite cumulative. Les stomatites sont fréquentes.

4.1-5/Cisplatine et carboplatine (13)

MECANISME D’ACTION : agissent par inhibition précoce de la synthèse de l’ADN à toutes les phases du cycle. Ce sont les sels de platine.

LE CARBOPLATINE

PRESENTATION : se présente en ampoule injectable par voie intraveineuse.

METABOLISME : éliminé sous forme de platine libre.

POSOLOGIE : La dose est soit de 160 mg/ m²/J injectée une fois toutes les semaines, en raison de la longue durée d’élimination, soit 40 mg/ m²/J pendant 5jours de suite.

MODE D EMPLOI : l’administration est intraveineuse dans la tubulure d’une perfusion de Mannitol ou de sérum salé. Une hyperhydratation avec diurèse forcée est nécessaire pour augmenter l’élimination vu la toxicité rénale importante.

LE CISPLATINE : présente les mêmes propriétés mais semble moins efficaces avec une toxicité rénale et auditive moindre mais hématologique plus accentuée.

4.1-6/Etoposide ou VP16 (Vepeside®) (97) C’est une epipodophyllotoxine.

PRESENTATION : comprimés pour la voie orale et des ampoules pour la voie intraveineuse.

MECANISME D ACTION : c’est un inhibiteur de la topoisomérase II qui présente la particularité de ne pas s’intercaler entre les bases d’ADN.

METABOLISME : éliminé pour 36% par le rein et 16% par la bile.

POSOLOGIE : la dose habituelle est de 100 à 200 mg/ m²/J durant 5jours. MODE D EMPLOI : la voie intraveineuse est la plus utilisée.

TOXICITE : la toxicité hématologique est limitante, surtout au niveau de la lignée granulocytaire. Il existe une toxicité digestive généralement modérée et une alopécie souvent totale.

4.1-7/ Méthotrexate(MTX) (99)

L e MTX est un médicament original dont on peut augmenter les doses de façon considérable puisque l’on possède un antidote, l’acide folinique.

MECANISME D’ACTION : entraine une inhibition de la deshydrofolate réductase.

METABOLISME : la distribution du MTX dans le liquide cephalo rachidien, le péritoine et la plèvre est lente et ces compartiments peuvent servir

de réservoir. Ceci s’explique sont utilisation par voie intrathecale dans le rétinoblastome, en cas d’extension méningée ou cérébrale.

L’élimination se fait essentiellement par excrétion rénale.

POSOLOGIE : la dose moyenne est de 10 à 15 mg/ m² par voie intrarachidienne.

REGLES D’UTILISATION : le méthotrexate n’est pas soluble en PH acide, il faut donc alcaliniser les urines pour permettre une meilleure élimination du produit.

TOXICITE :

· Toxicité hématologique consiste à une myelosuppreession ; · Toxicité digestive notamment des mucites.

4.2) Les différents protocoles de chimiothérapie utilisés dans le traitement du rétinoblastome

Ces drogues sus citées ne sont pas utilisés en monothérapie mais en association déterminant des protocoles de chimiothérapie combinée. Cette combinaison s’est avérée supérieure dans la production d’un effet anti tumorale plus important en terme de survie sans récidive et de survie globale(14).

Quelques protocoles de chimiothérapie utilisés dans le traitement adjuvant du rétinoblastome à l’institut CURIE de 1977 à 1990(23).

Protocole de

chimiothérapie ^{Drogue Dose Jour}

CO ^{Cyclophosphamide} Vincristine 10 mg/ kg 1,5 mg/ m² J 1-3 J1 VAC Cyclophosphamide Vincristine Actinomycine D 200 mg/ m² 1,5 mg/ m² 15µg/kg J1-5 J1 J1-5 CADO Cyclophosphamide Vincristine Doxorubicine 300 mg/ m² 105 mg/ m² 60 mg/ m² J1-5 J1 et 5 J 5 VP Carbo ^Etoposide Carboplatine 100 mg/ m² 160 mg/ m² J1-5 J1-5 PADR ^Cisplatine Doxorubicine 100 mg/ m² 60 mg/ m² J1 J1 Carbopec Etoposide Carboplatine Cyclophosphamide 350 mg/ m² 250 mg/ m² 1,6 g/ m² J1-5 J1-5 J2-5

4.3) Autres protocoles utilisés

Plusieurs protocoles ont été utilisés dans différents centres notamment (100): OPEC : Cyclophosphamide, Cisplatine, Etoposide et Adramycine.

CADO : Cyclophosphamide , Adriamycine et Vincristine VAC : Vincristine, Actinomycine et Cyclophosphamide Cisplatine, Teniposide et Vincristine.

Vincristine, Cyclophosphamide et Adriamycine ( Rabowsky et coll ) Cyclophosphamide et Adriamycine ( Zelter et coll )

4.4) Chimiothérapie néo-adjuvante

L’effet réducteur de la chimiothérapie primaire sur le volume tumoral est de plus en plus utilisé aujourd’hui pour rendre accessible à des traitements focalisés moins agressifs des tumeurs jusqu’ici traitées par radiothérapie externe, voire énucléation. La chimiothérapie entraine une fonte tumorale de plus de 50% en quelques semaines, assèche le décollement de rétine, ouvrant ainsi l’accès aux traitements conservateurs telles que la radiothérapie, la cryoapplication, voire plus récemment la thermothérapie au laser diode. (fig.37). La chimioréduction ne permet pas en effet à elle seule un contrôle définitif des tumeurs (101).

Dans une étude portant sur 429 enfants traités pour rétinoblastome à l’institut Curie, dont 227 de façons conservatrices sans irradiation externe. Les traitements utilisés comprennent une chimiothérapie néo-adjuvante, une thermochimiothérapie, un laser d’iode, une curiethérapie et une cryothérapie. Le bilan fonctionnel oculaire du traitement montre que l’acuité visuelle moyenne était de 4/10 et 60% des enfants avaient une acuité visuelle supérieure à 5/10 (102).

Actuellement grâce au progrès de la chimiothérapie ; la radiothérapie externe et l’énucléation peuvent être éviter chez les patients porteurs de

d’essaimage vitréen ou d’envahissement extra-rétinien, 3cycles de chimioreduction suivi de traitement local agressif permettent d’éradiquer les tumeurs résiduelles. La radiothérapie peut être alors évitée dans les stades I et II (3). Les indications de la chimiothérapie première sont essentiellement les formes massives de rétinoblastome bilatéral dans lesquelles on peut espérer améliorer le pronostic visuel, et d’autres part toutes les formes où, l’utilisation de la chimiothérapie première rend ces tumeurs accessibles à un traitement conservateur focal (104).

La chimiothérapie néo-adjuvante peut être utile dans les rétinoblastomes