6. Cytokines
6.1. Interleukines
6.1.4. Rôle fonctionnel des polymorphismes IL28B
Les interférons de type III ont été montrés in vitro comme empêchant la réplication du HCV [259], une étude in vivo menée par Muiret ses collègues suggère que l'IFN-λ exerce également une activité antivirale [391]. Ceci est pensé se produire via la régulation positive d’IGS entraînant l'interruption de la réplication du VHC [259,272,402]. En outre, les IFN de type III peuvent également moduler l'activité des cellules immuno- compétentes, y compris les macrophages, T regs, et les cellules NK [403,404,405]. En fait, l'IL-28B semble jouer un rôle central dans la réponse immunitaire à une infection virale [389] et en particulier, dans une lignée de cellules d'hépatocytes murins différenciés, IFN-λ inhibe la réplication du VHC, avec une cinétique et une efficacité similaire à ceux des IFN de type I. En outre, l'IFN-λ bloque la réplication d'un réplicon du VHC sous-génomique et génomique une pleine longueur à la lignée cellulaire d'hépatome humain Huh7. L'IFN de type III montre qu'il possède une stimulation immunitaire antivirale et agit puissamment en réponse à l'infection par poxvirus [406].
IL28B/IFNλ3 peut induire une réponse antivirale innée in vitro via la signalisation par le complexe récepteur IL28, dont l'expression a été vérifiée sur une variété de cellules, y compris les lymphocytes [262,387]. Par ailleurs, des études réalisées in vivo ont montré que IL28B/IFNλ3 avait le potentiel d'induire des lymphocytes T auxiliaires de type1-biaisé l’adaptation des réponses immunitaires cellulaires [273]. IFNλ3 a une influence significative sur la fonction d'antigène CD8 + spécifiques de cellules T, en particulier en ce qui concerne la cytotoxicité, puisqu'il s'agit d'un puissant effecteur du système immunitaire avec un accent particulier sur la fonction cellulaire du T CD8 + [273].
À l'heure actuelle, Le mécanisme d'action d’IL28B dans la résolution de l'infection au VHC, soit spontanément, soit avec un traitement, n'est pas claire. Bien que, comme un interféron de type III, que les actions des voies de signalisation avec interférons de type I [264], il agit probablement par un mécanisme direct sur l'hépatocyte, inhibe la réplication du VHC [407]. Asahina et al. ont montré que l’expression des gènes intra-hépatiques impliquant l'immunité innée ont été fortement associées au génotype IL28B et la réponse aux PEG-IFN/RBV [408,409]. Suppiah et al. ont montré que l'expression d’IL28 dans les PBMCs, est plus élevée chez les patients ayant un génotype favorable d’IL28B [377]. Asahina et al. ont montré que l'induction de plusieurs ISGs dans les PBMC après l'administration initiale d'PEG-IFN/RBV a tendance à être plus forte dans SVR que dans le groupe NVR, mais la différence n'était pas
statistiquement signifiante [408], la plupart des autres chercheurs ont même indiqué une association moins marquée entre l'expression de ISGs dans les PBMC et les résultats du traitement, ou le génotype IL28B en les comparant dans le foie des mêmes patients [259,410]. Dans des rapports récents, de Thomas et al. ont constaté que les IFN de type III, mais pas de type I sont principalement induits après infection par le VHC et que leur degré d'induction est étroitement corrélé avec le niveau des ISGs [390].
Ces résultats suggèrent fortement que la production hépatique de l'IFN-λ peut avoir des rôles importants et pourrait être le principal moteur de l'induction ISG en réponse à l'infection par le VHC.
Selon les modèles in vivo sur le virus de l'hépatite C chronique [411], l'IFN-α exogène augmenterait la production d'IFN-λ par les hépatocytes infectés par le VHC au cours de la thérapie IFN-α. Le nombre de l'IFNʎ produits sur des hépatocytes humains infectés par le VHC était plus grand dans le foie avec un génotype IL28Bfavorable.
Les cellules dendritiques (CD) produisent également de grandes quantités d'IFN-λ, à la suite d'une réponse à l'immunité contre l'infection par le VHC dans l'environnement du foie.
La capacité de production d'IFN-λ3 par les CD était supérieure chez les sujets ayant un génotype d’IL28B favorable. En revanche, Zhang et al. et Yoshio et al. ont rapporté qu'un certain sous-ensemble de cellules dendritiques (CD) dans des PBMC humaines pourrait reconnaître le VHC et produire de grandes quantités d'IFN-λs [412,413]. La capacité de production de l'IFN-λ3 était supérieure chez les sujets ayant un génotype d’IL28B favorable [270], outre que l'IFN-α touche directement la fonction DC et augmente considérablement la production d’IFN-λ [413].
Les IFN-λs se lient à des récepteurs spécifiques des hétérodimériques IFN-LR1 et IL10R2 communes, qui forment un ISG trimérique complexe de facteurs qui déclenchent une cascade de signaux de transduction [414]. La liaison du facteur de réponse de l'ISG aux éléments d'IFN éléments entraîne la sur régulation régulière de plusieurs ISGs avec l’effet antiviral [259,403].
Dans les modèles animaux, l’activité antivirale des voies de signalisation du récepteur Toll-like induite par des agonistes des récepteurs 3 et 9 de type Toll était significativement diminuée dans l'IL28R1 KO des souris.
Dans l’étude comparative de l'expression des gènes, dans le sang périphérique et les cellules des tissus hépatiques de l'infection chronique par le VHC ayant une faible SVR en réponse à l'IFN / ribavirine, s'affiche un défaut de la production d'ISG, qui peut être due à des états
pré-activés dans la cellule d'IFN émoussé. Ces résultats mettent en évidence les rôles critiques de variations génétiques de l'hôte à l'IFN-a médiés les voies de signalisation immunitaires innées qui peuvent affecter l’évolution chronique de l'infection par le VHC et la réponse au traitement. L’IL29 et IFN-a modulent les molécules d'expression de co-stimulation sur les cellules dendritiques plasmacytoïdes et conduisent à la production des cytokines de signalisation [415]. En outre, IL29 module la différenciation Th1/Th2 qui favorise la réponse pro-inflammatoire (Th1), ce qui améliore l'immunité cellulaire adaptative pour éradiquer l’infection virale [273,416].