Réponse immunitaire innée

La réponse immunitaire innée joue un rôle essentiel dans le contrôle et la résolution de l’infection par le VHC et fournit des signaux pour l'amorçage efficace de la réponse immunitaire adaptative [174]. En particulier, l'immunité innée est importante dans l'infection par le VHC ; elle contrôle la réplication et la dissémination virale et permet en aval une réponse humorale spécifique ainsi qu’une réponse cellulaire adéquate [175].

Au cours de la phase précoce de l'infection par le VHC, la charge virale d'ARN augmente dans les premiers jours, les vestiges élevés tout au long de la période d'incubation qui dure de 10 à 12 semaines après l'infection [176]. Durant cette étape originelle, de grandes quantités d'interférons de type I (IFN-α, IFN-β) peuvent être produites par les hépatocytes infectés par le VHC et les cellules dendritiques (DC) pour contrôler la réplication virale.

En outre la production d'IFN de type I, les MDP « Macrophage-Dendritic cell Progenitor », représentent la cellule-clé du compartiment de l'immunité innée, orchestrant la qualité et la puissance de la réponse immunitaire adaptative en aval. Ce sont des cellules présentant des antigènes professionnels (CPA) en mesure d'absorber et de traiter les antigènes viraux, ainsi qu'aidant à libérer à la fois des cytokines, des lymphocytes T CD4 + CD8 + et des lymphocytes T cytotoxiques (CTL) [177].

En particulier, le sous-ensemble des plasmacytoïdes (pDC) des MDP est considéré comme la ligne de front dans l'immunité antivirale en raison de leur capacité à produire rapidement des quantités élevées d'interféron de type I en réponse aux virus, lors de la reconnaissance des composants viraux et des acides nucléiques par le biais de récepteurs Toll-like (TLR) 7 et TLR9 [178]. Plusieurs rapports montrent une diminution de la fréquence des pDC dans le sang périphérique et une altération de la production d'IFN-α par les pDC chez les patients atteints d'une infection chronique par le VHC [179]. Aussi, les cellules dendritiques myéloïdes (mDC) ou classiques (CDCS) sont programmées pour produire de l'IFN-α en

réponse à l'infection virale lors de l'interaction entre le double brin ARN-like polyinosinique de la molécule virale et l'acide polycytidylique (poly I : C) et TLR3 [180]. En outre, les pDC produisent de grandes quantités de cytokines, telles que l'IL-12, qui joue un rôle important dans la stimulation de la production d'IFN-γ à partir de cellules T activées, ce qui induit le développement de la réponse immunitaire protectrice de type 1 (Th1) [181]. Une étude récente a montré que l'augmentation du nombre de CDCS lors de l'infection aiguë par le VHC peut être associée à une clairance virale, alors qu'une perte dans le nombre de CDC peut augmenter le risque de développement d’une infection chronique par le VHC [182].

La réponse immunitaire innée à l'infection par le virus est activée lorsque les régions conservées d'origine microbienne, appelés les signatures moléculaires associés à des pathogènes (PAMP) «Pathogen-Associated Molecular Pattern» sont reconnus par les récepteurs de reconnaissance des formes de cellules (PRR) «Pattern Recognition

Receptor» [183]. Les trois grandes classes de PRR comprennent des récepteurs Toll-like

(TLR), des récepteurs de RIG-I-like (RLRs), et des récepteurs de type (NLR) « NOD-Like Receptors» du domaine d'oligomérisation du nucléotide (NOD) « Nucleotide Oligomerization

Domain » [184].

L’engagement viral des TLR et RLRs conduit à l’activation de facteurs de transcription, tels que les facteurs (IRF) «Interferon Regulatory Factor» et NF-kB « nuclear factor κB » régulateurs d'IFN, ce qui peut conduire à l'activation de gènes cibles de IRF3, IFN de type I, et des cytokines pro-inflammatoires [185]. Jusqu'à présent, le rôle de la NLR dans la détection des virus à ARN n’est encore pas clair et ils sont pensés d'être activés par les motifs moléculaires associés aux dégâts cellulaires (DAMPS) [186]. À ce sujet, DAMPS dérivé des hépatocytes infectés par le VHC peuvent jouer un rôle essentiel dans la progression de l'inflammation du foie avec des effets immuno-pathologiques.

Les cellules immunitaires innées (les monocytes, neutrophiles, cellules dendritique) sont rapidement activées lors de la reconnaissance des agents infectés par un large éventail de PRR. Parmi eux, les récepteurs Toll-like sont les membres de la superfamille des récepteurs interleukine-1 (IL-1R) [187], caractérisée par un domaine de répétition riche de la leucine (LRR) dans la région extracellulaire et un domaine extracellulaire Toll / IL-1R (TIR) [188]. Jusqu'à présent, 11 TLR ont été identifiés. Les TLR1, TLR2, TLR6 et TLR10 sont étroitement liées à la sous-famille TLR2, alors que les TLR7, TLR8 et TLR9 sont étroitement liées à la sous-famille TLR9 [187]. Chaque TLR comporte des ligands spécifiques, qui permettent à l'hôte de détecter une grande diversité d'agents pathogènes [189]. À la suite de la stimulation

des TLR, les cytokines pro-inflammatoires sont libérées et activent le système de la réponse immunitaire de l'hôte [190]. La plupart des TLR (sauf pour la TLR3) partagent une voie de signalisation commune, par l'intermédiaire de la molécule de l'adaptateur (MyD88) « Myeloid differentiation primary response 88» [191]. Une seconde voie implique la protéine de TIR-associée (TIRAP)/MyD88- Adaptateur-like (Mal) pour la signalisation des TLR1/2, TLR2/6 et TLR4 signalisation [187,192]. En revanche, une signalisation indépendante de TLR3 est médiée par le domaine de la TIR contenant l'adaptateur induisant l'IFN-b (TRIF), la molécule I de l'adaptateur du récepteur toll-like (TICAM I) au facteur d'induction d’interféron (IRF-3) et le facteur de transcription subséquente à la production de l'IFN-β [193].

Les récepteurs de RIG-I-like (RLRs) sont des capteurs d'origine ARN virale, composés de trois membres : RIG-I « Retinoic acid-Inducible Gene 1 », l'antigène 5 de différenciation de mélanome (MDA5) « Melanoma Differentiation-Associated protein 5 »et RIG-I-like receptor LGP2 [194-195]. Les RLRs sont exprimés dans le cytoplasme de la plupart des cellules, y compris les hépatocytes, agissant comme capteurs intracellulaires primaires de l'infection par le VHC. En général, les données montrent que, quelle que soit la classe de PRR engagés lors de la reconnaissance virale, les voies activées dans l'immunité innée convergent pour induire la production d'IFN de type I avec une activité antivirale très efficace (Figure 8).

Figure 8: Activation immunitaire innée par l'ARN du VHC¹

1A) RIG-I se lie aux PAMP dans l'ARN du VHC et change de conformation en activant une ou plusieurs ligases d'ubiquitine

E3 (formes jaunes). RIG-I Ubiquitinated peut activer MAVS, qui forme alors des agrégats prion-like qui recrutent des ligases d'ubiquitin supplémentaires. Des preuves récentes suggèrent que MAVS sur les peroxysomes est particulièrement important pour l'induction d’IFNλ. Les étapes subséquentes d'ubiquitination stimulent le recrutement d'enzymes qui activent les voies IRF3 et NFκB en aval. La protéase NS3 / 4A du VHC peut désactiver cette voie en clivant MAVS près de son domaine transmembranaire.

B) TLR3 reconnaît ARNdb dans les compartiments endosomaux, signalisation via l'adaptateur, TRIF. TRIF stimule les

enzymes de conjugaison de l'ubiquitine, ce qui entraîne le recrutement d'enzymes qui activent les facteurs de transcription IRF3 et NFκB. La protéase NS3-4A du VHC peut désactiver la signalisation TLR3 en coupant le TRIF.« Lynn B. Dustin. Innate and Adaptive Immune Responses in Chronic VHC infection. Curr Drug Targets. 2017 ; 18(7) : 826–843 ».

3.1.1. Les cellules tueuses naturelles (cellules NK)

Sont des effecteurs antiviraux puissants en raison de leur contribution à l'élimination du virus, en tuant directement les cellules infectées et en produisant des cytokines [196]. Les facteurs génétiques semblent contribuer au niveau de réactivité des cellules NK, comme indiqué par la présence des composés génotypes individuels des récepteurs de cellules tueuses Ig-like, antigènes leucocytaires humains (KIR/HLA) corrélés avec un jeu de VHC [197]. En particulier, étant donné que l'interaction entre KIRs exprimés sur les cellules NK et HLA exprimé sur des cellules-cibles joue un rôle-clé dans l’activation des cellules NK, il a été suggéré que ces génotypes sont caractérisés par une plus grande sensibilité des cellules NK avec une plus rapide dégranulation et libération d'IFN-γ in vitro [198]. Néanmoins, la réponse immunitaire innée au VHC peut être aussi préjudiciable, en induisant des effets immuno-pathologiques sur le foie. La mort à médiation par les cellules NK des hépatocytes infectés par le VHC et la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires peuvent causer des dommages au foie, stimulant CDCS pour produire une haute quantité d'IFN-γ, qui par la suite, active les macrophages hépatiques pour améliorer l'inflammation locale [174]. Toute cette cascade d'événements contribue à la pathogenèse de la maladie du foie [199].

L'activation des cellules NK, pendant la phase précoce de l'infection par le VHC, est impliquée dans l'éradication virale, tandis que la suppression directe des cellules NK peut être impliquée dans la persistance d'hépatite C chronique [200]. Il a été rapporté que la liaison de la protéine E2 du VHC au récepteur de CD81 sur les cellules NK inhibe leur fonction et la production d'IFN-γ [201]. Cependant, ces résultats sont encore controversés et leur importance biologique in vivo doit être vérifiée, sachant que l'E2 du VHC ne réticule pas l’effet du CD81 sur les cellules NK quand il fait partie de virions infectieux, et que la fonction des cellules NK n'est pas altérée après une exposition in vitro à des concentrations élevées de la culture cellulaire produite par le VHC [202]. L’activation et l'activité cytotoxique contribue de manière significative à la persistance de VHC [203]. En outre, il a été rapporté que les cellules NK des individus infectés par le VHC chronique montrent une expression accrue du récepteur inhibiteur de CD94 / NKG2A, ainsi que la production d'IL-10 immunosuppressive et de TGFß. La somme de ces effets est la déficience fonctionnelle des cellules NK à activer les MDP et générer les cellules Th1 T CD4 + [204].

En outre, les composants du CMH tels que HLA-F, bêta-2-microglobuline (B2M), CD7 et TAP1, ont été trouvés sur-régulés dans le tissu hépatique VHC positive. En particulier, le TAP1 est impliqué dans le transport des antigènes à partir du cytoplasme du réticulum

endoplasmique pour les associer avec des molécules du CMH de classe I [205]. En effet, il est bien connu que les protéines de capside du VHC améliorent la fonction de la molécule de CMH de classe I, en augmentant l’expression de TAP1, contribuant ainsi à la persistance du VHC par la suppression de l'activité cytotoxique des cellules NK [203].

En particulier, une approche de la biologie des systèmes en utilisant des technologies de haut débit, telles que des puces d'ADN complémentaire combinées avec la modélisation mathématique, appliquée pour identifier une signature génétique du foie, permet de confirmer la réponse virologique au PEG-IFN / Ribavirine chez les patients atteints de l'hépatite C chronique [206,207].

3.1.2. Monocytes, macrophages et cellules de Kupffer

Les monocytes, les macrophages et les cellules de Kupffer (macrophages résidant dans les sinusoïdes hépatiques) sont abondants dans le foie et joueraient un rôle clé dans l'inflammation hépatique [208]. Ces types de cellules expriment une variété de récepteurs capables de détecter les pathogènes et les PAMP à la surface de la cellule et après l'internalisation [208]. Les récepteurs à la surface de la cellule comprennent le DC-SIGN, le récepteur du mannose et les récepteurs scavenger. Des cellules de Kupffer humaines produisent des cytokines inflammatoires, notamment IL-1β et IL-18, après interaction avec des cellules infectées par le VHC [209,210]. La réplication du VHC n'est pas requise pour cet effet. Les rôles de l'IL-1β et de l'IL-18 dans l'infection chronique ne sont pas encore bien compris, mais ils peuvent contribuer à l'inflammation intrahépatique et systémique, et augmenter la production d'IFNγ par les cellules NK [211]. Les cellules de Kupffer, les monocytes et les macrophages dans le foie peuvent moduler l'inflammation, l'immunité et la fibrose en libérant un certain nombre d'autres cytokines, notamment l'IL-10, l'IL-6, l'IL-12, le TNFa et le TGFβ [208]. Ces cellules peuvent également présenter un antigène aux cellules T ; leur expression de ligands co-stimulateurs tels que CD86 et de ligands co-inhibiteurs comprenant PD-L1, PD-L2 et galectine 9 peut influencer l'activation et la fonction ultérieures des cellules T [208].