Résistance du virus varicelle-zona aux antiviraux

Des doses importantes d’un antiviral et un traitement prolongé peuvent conduire à l’émergence de souches résistantes vis-à-vis de cette drogue, bien que cette situation soit relativement rare.

L'étude phénotypique de la sensibilité des souches de VZV est laborieuse et délicate mais surtout hasardeuse en raison de la fragilité de ce virus. La connaissance des bases moléculaires de la résistance est utile d'une part à la

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compréhension des modes d'action des antiviraux et des relations entre la structure et la fonction des protéines virales impliquées, et d'autre part à la mise en place d'un diagnostic moléculaire de la résistance.

a) Aciclovir :

Toutes les souches résistantes à l'aciclovir ont été isolées chez des sujets qui avaient reçu au préalable un traitement par l'aciclovir, celui-ci ayant été administré parfois plusieurs mois auparavant. Cet échappement au traitement pouvait apparaître rapidement (après quelques semaines de traitement), d'autant plus que l'immunodépression du patient était sévère. La sensibilité au Foscarnet de ces souches était toujours conservée, ce qui suggère une anomalie de la TK et non de l'ADN polymérase.

Dans tous les cas publiés de souches résistantes à l'aciclovir, les anomalies portaient toujours sur la TK, jamais sur l'ADN polymérase.

 La thymidine kinase des souches résistantes à l'aciclovir

L'activité TK des souches résistantes à l'aciclovir est toujours réduite avec des degrés variables.

L'étude génétique a permis de mettre en évidence plusieurs types de mutations au sein du gène de la TK conférant la résistance à l'aciclovir. Les résultats publiés par différentes équipes ont montré qu'une seule mutation, différente pour chaque souche, est capable de conférer la résistance de la souche à l'aciclovir. L'ensemble des mutations observées par ces auteurs consiste en une substitution d'un nucléotide, une délétion de un, deux, quatre et, dans un cas, de 873 nucléotides et une insertion de un à quatre nucléotides.

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Figure 38 : résistance des antiviraux

b) Foscarnet

Cette résistance est très rare. Dans le cas d'isolat résistant in vitro au Foscarnet provenant d'une patiente sidéenne ayant un zona brachial résistant à ce traitement, la caractérisation génétique de l'ADN polymérase a montré la présence de deux mutations par rapport à la séquence de la souche Dumas. L'une de ces deux mutations qui remplace une sérine en position 863 par une glycine, est aussi présente chez deux souches sensibles (la souche vaccinale Oka et une souche sauvage). L'autre mutation, qui entraîne la substitution d'un acide glutamique en une lysine en position 512, est probablement impliquée dans la résistance au Foscarnet.

Les mutations associées à une résistance au Foscarnet se trouvent toutes dans le gène de l'ADN polymérase.

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La résistance est théoriquement la même que celle à l'aciclovir.

d) Famciclovir et Penciclovir

Aucun cas de résistance clinique d'infection à VZV au Penciclovir n'a été décrit. Cependant, les infections à VZV de l'immunodéprimé ne sont pas actuellement traitées par le Penciclovir ; on manque donc de recul pour évaluer l'importance de cette résistance.

e) Cidofovir

Le Cidofovir étant déjà phosphorylé, il est diphosphorylé par des enzymes cellulaires et est donc indépendant de la TK virale. La forme gel pourrait être intéressante dans les infections à VZV résistantes à l'aciclovir, par analogie avec l'efficacité observée pour les infections cutanées à HSV résistantes à l'aciclovir.

f) Résistance croisée

La résistance croisée des souches de VZV résistantes à l'aciclovir a été étudiée, vis-à-vis de différents autres antiviraux TK-dépendants ou pas. La résistance du VZV vis-à-vis de l'aciclovir et des antiviraux TK-dépendants est le plus souvent croisée, mais pas systématiquement, le profil de sensibilité étant la conséquence de l'hétérogénéité génétique de la résistance à l'aciclovir.

Dans la majorité des cas de souches résistantes à l'aciclovir, la sensibilité vis-à-vis du Foscarnet, de la Vidarabine et du Cidofovir, antiviraux TK-indépendants, était maintenue. C'est pourquoi il est actuellement recommandé de

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traiter les patients dont l'infection à VZV est résistante à l'aciclovir par le Foscarnet. (96,97)

2.2 Traitement des douleurs liées au zona

a) Analgésiques opioïdes

Le traitement des douleurs dépend de la phase évolutive et de leur intensité. Une douleur d'intensité légère à modérée peut être soulagée par des agents à action analgésique et anti-inflammatoires oraux tels que le paracétamol ou l'ibuprofène [98, 99]. Les analgésiques de classe II, essentiellement le tramadol, sont indiqués pour la prise en charge des douleurs aigues modérées.

Cependant, les patients âgés atteints de zona font souvent face à une douleur sévère persistante et invalidante qui ne peut être réellement soulagée que par une combinaison de plusieurs analgésiques puissants de type narcotiques opioïdes.

Aux États-Unis, 59% des personnes âgées souffrant de zona ont recourt aux analgésiques, y compris ceux sans ordonnance, pour contrôler la douleur et l'inconfort [100]. Une étude australienne sur l'utilisation des soins de santé associés au zona a montré une plus grande utilisation d'analgésiques non opioïdes (20,6%) qu'opioïdes (9,2%) dans le traitement du zona aigu [101]. L'inverse est observé en Italie où les patients atteints de zona sont traités en plus grande proportion avec des analgésiques opioïdes (5,1%) que non opioïdes (3,2%).(102)

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b) Autres médicaments pour le traitement du zona

En plus des agents antiviraux et des analgésiques, d'autres catégories thérapeutiques peuvent être nécessaires. Leur utilisation varie d'un pays à l'autre. Par exemple aux États-Unis, dans la thérapie du zona on retrouve les antiépileptiques (46%), anti-inflammatoires non-stéroïdiens (18%), médications psychothérapeutiques (35%) et les sédatives/hypnotiques (15,3%). D'autres types de médicaments sont moins fréquemment prescrits et incluent les agents topiques, les antibiotiques et les produits ophtalmologiques. [101, 100, 103].

2.3 Traitement des varicelles graves et compliquées du sujet